예외도 쓸모가 있다 - 헌팅턴병의 발병 및 진행을 이해하기 위하여 예외의 경우를 분석

연구자들은 헌팅턴병 유전자에 CAG 반복 횟수가 많은 환자가 적은 환자보다 이상운동 증상이 더 빨리 나타난다고 예전부터 알고 있었다. 그러나 이 상관관계는 완벽하지 않다. 어떤 헌팅턴병 환자의 경우 CAG 반복 횟수를 통한 예상보다 전혀 다른 시기에 증상이 나타나는데, 이는 다른 환경적 또는 유전적 요인이 헌팅턴병의 진행 속도를 가속화하거나 느리게 할 수 있다는 것을 의미한다. 최근 연구에 따르면 가장 극단적인 이상운동을 보이는 환자의 비교를 통해 이러한 요인이 정확하게 무엇인지 밝힐 수 있을 것으로 보인다.

# 지표로서의 이상운동

알다시피 헌팅턴병 (Huntington 's disease, HD)은 명칭이 종종 혼동되는 헌팅틴 (huntingtin)이라 불리는 단백질을 만드는 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. 마치 잘못 인쇄된 요리책처럼, 헌팅틴 유전자에 길게 반복된 DNA서열(C-A-G)이 돌연변이 헌팅틴 단백질 발현을 발생시킨다. 궁극적으로 이런 오류는 헌팅틴 단백질의 기능을 변화시키고 시간이 지남에 따라 감정 조절의 어려움, 정서 장애, 정확한 인지의 어려움, 운동 장애와 같은 증상이 나타난다. 

이러한 증상들 중 대부분의 사람들은 헌팅턴병 환자들의 비자발적인 경직되고 변덕스러운 몸짓을 통해 헌팅턴병을 인지하는 경향이 있다. 사실, 대부분의 임상의와 연구자들은 운동 증상을 일종의 지표로 사용하여 질병의 진행 정도를 측정하고 두 가지 주요단계 -운동 증상이 나타나기 전의 “pre-manifest”단계와 증상이 발현하고 난 후의 “manifest”단계- 로 나눈다. 의사 또는 임상 진단의 기준으로 '헌팅턴병의 명확한 징후'로서 이상운동의 정도를 사용한다. 의사는 진단을 하기 위해 헌팅턴병관련 증상의 등급을 판단하는 기준으로서 전문화된 임상 척도를 사용하는데 가장 일반적인 척도 UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale)이다.

# 빠른 행보

현재까지 밝혀진 바는, CAG 반복 횟수가 많은 사람들은 적은 사람들에 비해서 더 빨리 헌팅턴병 확증 단계에 진입하고 이상운동 증상이 더 빨리 나타나기 시작한다는 사실이 일반적이었다. 

이러한 사실은 명백하게 헌팅턴병을 나타내는 이상운동 증상이 나타나기 시작할 때 좋은 예측 방법이 될 수 있지만, CAG 반복과 운동 증상의 관계는 완벽한 것이 아니다. 일부 사람들은 CAG 반복을 고려한 시기보다 훨씬 더 일찍 또는 훨씬 늦게 이상운동 증상을 보인다. 이 때문에 많은 과학자들은 헌팅턴병 관련 증상의 진행과 발현을 사람마다 다르게 만드는 유전적 또는 개인적 환경 (예: 약물 유형, 교육 정도, 운동 등)과 같은 다른 요인이나 '조절자(modifier)'가 있다고 믿는다.

이러한 질병 조절자를 찾기 위한 많은 노력에도 불구하고, 질병 진행을 예방하거나 질병의 진행을 가속화 할 수 있는 요인을 정확히 구분할 수 없었다. 만일 다수의 헌팅턴병 환자를 비교하여 어떤 요인이 가장 보편적이었는지 파악하고, 헌팅턴병 진행에 가장 큰 영향을 주는 요인을 분석할 수 있다면 아주 유용할 것이다. 이 아이디어가 독일 Ulm 대학교의 Michael Orth가 이끄는 연구그룹의 출발점이 되었다.

# 극단적인 사례

어떤 질병요인이 헌팅턴병 진행에 영향을 미치는지 알기 위해 Orth와 그의 팀은 헌팅턴병 환자에서 발견되는 “극단적인 요인”을 조사해야 한다고 주장했다. 즉, 우리는 진행 정도가 평균보다 훨씬 높거나 낮아진 헌팅턴병 환자를 찾고 (CAG 반복과 나이에 대해 알고 있는 것을 고려했을 때) 그들의 극단성을 설명해 줄 공통된 요인을 찾아내야 한다. 특정 환자 그룹이 왜 그렇게 좋거나 나쁜지 정확한 이유를 확인할 수 있다면, 우리는 이 정보를 이용하여 다른 환자들에게 어떤 유형의 치료법이나 해결책을 권장할 것인지 결정할 수 있다. 

# 헌팅턴병의 조절자 사냥

어떤 사람이 극단적인 상태인지 아닌지를 어떻게 결정해야 할까? 이 질문에 답하기 위해 Orth와 그의 팀은 '회귀 분석'이라는 특별한 유형의 통계 기법을 사용했다. 회귀 기술은 예를 들어 CAG 반복 길이와의 관계에 기반한 운동 증상의 발병과 같은 측정된 수치와의 관계를 기반으로 특정 결과를 예측하는데 사용된다. 또한 우리가 예측을 얼마나 “정확”하게 할 수 있는지 평가할 수도 있다. 이 프로세스의 복잡성은 우리의 이해범위를 벗어나는 것이지만, 일반적으로 우리가 수집하는 데이터가 많을수록 예측의 정확성이 높아진다.

오랜 기간 헌팅턴병 공동체의 노력 덕분에 Orth와 그의 연구팀은 많은 데이터를 분석 할 수 있었다. REGISTRY와 COHORT라는 두 가지 관측 연구 데이터를 결합하여 Orth와 그의 팀은 약 10,000 명의 헌팅턴병 참가자와 1,300 명의 정상인의 데이터를 포함하여 총 30,000 건 이상의 방문 결과를 통합했다!

이 연구에서 Orth와 그의 팀이 CAG 반복 길이 외에 특히 흥미를 가졌던 척도는 총 운동 점수 (UHDRS 척도를 이용한 측정)와 이상운동 증상의 발병연령 (관찰자에 의해 운동 증상이 처음 나타난 것으로 결정된 나이)이었다. 다음으로 통계 분석을 사용하여 각 측정 값의 하단 2.5 % 또는 상단 2.5 % 에 속하는 환자들을 '극단적인 경우'로 정의했다.

이 정보는 향후 연구에서 새로운 데이터를 “경계수준” 또는 '극단'으로 분류하는데 사용할 수 있는 지침을 제공한다. “극단”에 있는 환자들이 질병 조절인자에 더 많은 영향을 받았을 것이기 때문에 이러한 극단적인 환자들에 더 관심을 가졌다. 그리고 이러한 지침은 이러한 강력한 데이터 기반을 토대로 구축되었으므로 향후 연구에 포함된 개인을 구분하는 데 도움이 될 것이라고 확신 할 수 있다.

연구진은 다른 중요한 발견들도 밝혀냈다. 예로, 이상운동 발병 초기 진단을 받은 헌팅턴병 환자가 나중에 "극단”적인 이상운동 점수를 기록하지 않는 것으로 보아, 발병시기는 발병 이후의 심각도에 영향을 주는 요인과 다를 수 있음을 알 수 있다.

# 숫자의 강함

Orth와 그의 팀은 아직 헌팅턴병의 발병 및 진행을 조절하는 요인을 밝혀내지 못했지만 헌팅턴병 환자를 발견하고 선택할 수 있는 강력한 프레임 워크를 구축했다. 이 정보는 헌팅턴병에서 운동 증상의 발병을 지연시키고 진행을 늦추는데 가장 중요한 요인 파악에 도움을 주는 새로운 연구의 발판이 될 것이다. 또한 임상의들이 헌팅턴병 환자를 진료하며 극단적 환자 식별법을 알 수 있게 되고 특정 약물과 같은 헌팅턴병 조절인자 후보를 찾아내게 될 것이다.

이 연구는 분석된 데이터 세트가 굉장히 거대하기 때문에 그 영향력이 크다. 헌팅턴병 가족은 그들의 공헌을 자랑스러워하고 헌팅턴병 치료를 위해 필요한 지식을 얻을 수 있게 되어 기쁘게 생각하고 있다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있다.