연구진은 헌팅턴병 유전자가 세포에 해로운 단백질을 만들게 함으로써 문제를 일으키는 것으로 오랫동안 믿어왔다. 스페인 연구자들의 새로운 동물실험은 헌팅턴병 돌연변이로 인한 문제의 원인이 하나 이상일 것임을 시사하였다. 

# 생물 기본 원리

모든 헌팅턴병 환자는 그들의 어머니 또는 아버지로부터 유전된 동일한 유전적 돌연변이를 가지고 있다. 이 돌연변이는 헌팅턴병 유전자라고 부르는 헌팅틴 유전자에 존재한다.

헌팅턴병을 유발하는 돌연변이는 헌팅틴 유전자에 기존 존재하는 반복적인 DNA 서열(CAG)이 비정상적으로 반복되어 발생한다. 정상인의 경우 헌팅틴 유전자에 이 CAG 서열이 약 20회 반복되나 환자의 경우 39개 이상의 반복을 가지고 있고 이것은 우성 유전된다. 

유전자는 단백질을 만들기 위한 정보를 가지고 있는데 유전자에 의해 생성된 수천개의 서로 다른 단백질의 복합적 상호 작용에 의해 세포의 생존이 유지된다.

유전자의 정보와 세포 전체에 존재하는 단백질 사이에 중간 단계가 있다. 유전자를 이루는 DNA는 정보 자체를 보관하고 유지해야 하는 매우 중요한 분자인제 DNA에서 체계적인 단백질 생성 과정에 중간자 역할을 하는 “RNA”라는 분자가 있다. RNA는 세포의 한 곳에서 다른 곳으로 정보를 전달하기 때문에 과학자들은 'messenger RNA' 또는 ‘mRNA’ 라고 부른다.

mRNA가 세포내 떠다니면 세포는 그것을 해독하여 정보에 따라 상응하는 단백질을 만든다. 즉, 유전자 (DNA) – mRNA - 단백질로 이어지는 단계로 세포에서 단백질의 생산과 조절이 이뤄진다. 이것은 생명체에 있어서 매우 근본적인 원리이기 때문에 '생물의 기본 원리 (Central dogma of biology)'라고도 한다.

# 나쁜 녀석은 누구일까?

세포 안의 용의자들 중 나쁜 인자는 무엇일까? 헌팅턴병을 연구하는 대부분의 과학자들은 헌팅턴병 돌연변이가 있는 사람들의 세포에서 대부분의 문제를 일으키는 것은 돌연변이 단백질이고 유전자나 전달분자인 mRNA는 범인이 아니라고 생각한다. 그리고 단백질이 헌팅턴병 돌연변이가 있는 세포에서 이상을 일으키는 것이 원인이라는 많은 증거가 있다. 그러나 이것이 헌팅턴병에 대한 전체적인 그림의 전부일까?

일부 다른 유전 질환에서 mRNA가 문제의 주요 원인 경우가 있다. 한 가지 예는 근위축성 이영양증 (myotonic dystrophy)라고 불리는 질병으로, 헌팅턴병처럼 특정 DNA의 유전자 서열이 이상 반복되어 발생한다. 근위축성 영양증에서, 긴 반복을 갖는 메시지 분자는 세포가 부정확하게 작동하도록 하여 궁극적으로 죽게 한다. 이는 해당 단백질이 아니라 mRNA가 주 원인 것이다.  

mRNA가 헌팅턴병에 해로울 수 있다고 믿는 과학자 그룹이 오래전부터 있었고 그 중 스페인 그룹의 새로운 연구는 헌팅턴병에 대한 고정관념을 바꾼 연구로서 무언가 다른 것이 있을 수 있다는 가능성을 제시했다. 

# 세포의 초기 작업

2012년 바르셀로나 대학교 (University of Barcelona)의 Eulalia Marti가 이끄는 연구자 그룹은 헌팅턴병 유전자 전달자에 대한 흥미로운 연구를 발표했다. 연구진은 헌팅턴병을 앓고 있는 사람에게서 발견되는 돌연변이 헌팅턴병 유전자의 전령 분자가 실험실에서 배양된 세포에 독성을 가질 수 있다는 것을 발견했다. 정상적인 유전자의 메신저 분자는 세포에 독성이 없었다

연구팀은 실제로 이 메신저분자가 돌연변이 단백질을 만들지 못하도록 조작한 것이었기 때문에 결과는 더욱 놀라웠다. 그들은 또한 곧바로 후속 실험을 수행하여 세포에서 메신저가 독성을 갖게 되는 주요 원인인자를 발견했다.

하지만 배양접시 위의 세포에서 일어나는 일이 생체 내에서 실제로 일어날 지는 알 수 없다. 그래서 Marti의 팀은 다음으로 헌팅턴병의 마우스 모델과 환자를 대상으로 실험을 수행했다. 실제 헌팅턴병 환자와 마우스 모델의 뇌의 병변부위에서 그들은 헌팅턴병 유전자 전달 분자의 독성 증거를 발견했다. 연구진은 이 뇌조직에서 메신저 분자만 남긴 채 모든 단백질 및 기타 물질을 조심스럽게 제거하고 세포에 처리하였을 때, 이것이 세포를 나빠지게 하는 것을 발견했다. 

이것은 헌팅턴병 유전자의 메신저 분자를 통해 세포 내에서 어떤 현상이 일어나고 있다는 것이며, 헌팅턴병의 증상이 돌연변이 단백질 이외의 다른 원인에 의해 유발될 수 있다는 아주 좋은 증거이다.

# 마우스를 이용한 새로운 실험

최근 Marti 팀은 매우 중요한 흥미있는 후속 연구 결과를 발표했다. 이 새로운 연구는 기발한 방법을 이용하여 메신저 분자가 해로울지 모른다는 것을 증명하고자 한다. 

Marti와 그녀의 팀은 헌팅턴병 유전자로 만든 단백질의 수준을 변화시키지 않으면서 헌팅턴병 유전자 전달 분자가 독성을 갖지 못하게 하는 방법을 고안했다. 즉, 전달자는 여전히 존재하며, 단백질 제조 공정에 의해 여전히 단백질로 해독될 수 있지만 전달자가 더 이상 세포에 직접적으로 해를 입힐 수는 없게 했다.

놀랍게도 안티센스 올리고 뉴클레오티드 (antisense oligonucleotide, ASO)라는 물질을 사용하여 이런 연구 수행 방법을 개발했는데, 이미 ASO라는 용어가 익숙하다면 아마도 이것이 헌팅턴병 환자를 대상으로 잠재적인 치료법으로 시험되고 있기 때문일 것이다. ASO의 목적은 세포로 들어가 메신저 분자에 달라붙게 하여 더이상 단백질을 생산하지 못하게 하는 것이다.

현재 Ionis Pharmaceuticals가 사람에서 테스트 중인 ASO는 헌팅턴병 유전자의 메신저 분자에 부착하여 메신저 분자를 파괴시킨다. 감소된 돌연변이 헌팅틴 메신저 분자는 병인 단백질도 적게 발생한다는 것을 의미하며 이로 인해 세포독성이 감소하기를 기대하는 것이다. 이런 접근법은 헌팅틴 감소 치료 또는 때때로 유전자 억제치료라고 불린다.

그러나 Marti와 그녀의 동료들이 사용하는 ASO는 미묘하게 다른 방식으로 작동한다. 그들은 세포에 들어서서 헌팅턴병 메신저 분자를 찾지만 일단 발견하고 달라붙지만 메신저를 파괴하지는 않는다. 헌팅턴병 메신저가 파손되지 않으므로 메신저에서 전환되는 단백질의 수준이 바뀌지 않는다.

왜 이러한 감소 작동을 못하는 ASO를 만들었을까? 왜냐하면 Marti 연구팀은 헌팅턴병 유전자 mRNA에 부착함으로써 이전 연구에서 계획한 메시지의 독성 효과가 차단되었음을 발견했기 때문인데 즉, 그들은 헌팅턴병 유전자 mRNA의 역할의 중요성을 테스트하는 매우 기발한 도구를 발견한 것이다.

그들이 이 특별한 ASO를 헌팅턴병 모델 마우스의 뇌에 주사했을 때 mRNA의 독성은 감소했지만 헌팅턴병 단백질은 변화하지 않을 것으로 예측했고 놀랍게도, 그들은 많은 돌연변이 헌팅턴병 단백질이 뇌에 존재함에도 마우스가 훨씬 건강하게 행동한다는 것을 발견했다.

#이 모든 것의 의미가 무엇일까?

이 연구는 매우 정교하게 진행되었기 때문에 매우 획기적인 결과이며 헌팅턴병이 진행되는 방식에 대한 우리의 가정에 계속해서 의문을 제기해야 한다는 것을 상기시켜준다. 헌팅턴병 만큼 복잡한 질환은 여러 가지 원인이 있을 수 있으며 돌연변이 유전자에서 생성된 mRNA와 단백질이 모두 유독 할 수 있다는 것은 충분히 논리적이다.

ASO를 통한 huntingtin 유전자 저해치료 시험이 헌팅턴병에서 의미하는 바는 무엇일까? 우리는 아직 확실하지 않지만 일련의 정보들을 고려할때 Ionis에 의해 연구되고 있는 ASO는 mRNA와 단백질에 의해 야기되는 두 가지 유형의 독성에 모두 작용 가능할 수 있다. 다른 huntingtin 저해 치료법이 오직 독성 단백질 수준을 낮추더라도, 우리는 그것이 정말로 효과적인 결과라고 확신한다. 

이제 Marti의 연구팀이 새로운 길을 보여 주었기 때문에, 이후의 연구자들은 제안되는 새로운 치료법들이 헌팅턴병 돌연변이에 의해 야기 될 수 있는 두 가지 종류의 독성에 어떻게 영향을 주는지 확인할 수 있을 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있다.