오늘 우리는 GENERATION HD1 연구로 알려진 Roche의 진행중인 헌팅틴 저하 시험의 설계 변경에 대한 소식을 받았습니다. 체험판 디자인의 업데이트는 놀랍지만 좋은 일이라고 생각합니다. 정확히 무슨 일이 일어났나요?

# 헌팅틴 저하에 대한 로슈의 접근

HDBuzz의 독자는 *헌팅틴 낮추기*의 개념에 매우 익숙할 것입니다. 헌팅틴 저하 요법의 목표는 헌팅틴 단백질을 만들기 위해 세포에서 HD 유전자에서 발견되는 HD 돌연변이를 사용하는 것을 막는 것입니다. 헌팅틴 저하에 대한 더 많은 배경 정보는 [여기](/023)에서 읽을 수 있습니다.

여러 회사에서 탐색 중인 헌팅틴 저하에 대한 여러 흥미로운 접근 방식이 있습니다. 지금까지 두 회사는 잠재적인 HD 치료제로 **안티센스 올리고뉴클레오티드** 또는 **ASO**의 사용을 모색하고 있습니다. WAVE Life Sciences는 [여기](/245)에서 읽을 수 있는 두 가지 표적 ASO 시험을 수행하고 있습니다. 그러나 HD에 대한 가장 진보된 ASO 시험은 Roche(미국에서는 Genentech라고도 함)와 Ionis Pharmaceuticals에서 수행하고 있습니다.

Ionis와 Roche의 HD용 ASO 약물 진행 상황에 대해 많이 썼습니다. 최근 이 약물이 신경계의 헌팅틴 단백질 수준을 처음으로 감소시켰을 때 매우 기뻤습니다. 이에 대해 [여기](/249)에서 읽을 수 있습니다. ). 이 입증된 유용성을 기반으로 Roche는 [여기](/263)에서 읽을 수 있는 헌팅틴 저하 ASO에 대한 "중추" 연구로 알려진 것을 발표했습니다.

# GENERATION HD1 연구

중추 연구는 임상 시험의 후원자(일반적으로 제약 또는 생명 공학 회사)가 환자에게 사용하기 위한 약물의 승인으로 이어지기를 희망하는 연구입니다. 이 시험의 목표는 약물이 안전할 뿐만 아니라 환자에게 의미 있는 증상을 개선한다는 것을 규제 기관에 입증하는 것입니다.

Roche는 HD ASO를 사용한 치료가 증상의 진행을 늦추는지 여부를 연구하기 위해 GENERATION HD1이라는 HD ASO 시험을 설계했습니다. 전 세계 15개국의 80-90개 진료소에 660명의 HD 환자를 등록하는 것을 목표로 하는 매우 큰 연구입니다.

모든 약물 시험에서는 연구에 참여한 일부 사람들이 신약을 받고 다른 사람들은 *위약*으로 알려진 더미 치료를 받아야 합니다. 이것은 시험 중에 관찰된 모든 이점이 시험 참가자에게 발생하는 다른 문제가 아니라 약물로 인한 것임을 확신할 수 있게 해주는 중요한 증거입니다. GENERATION HD1 연구의 경우 참가자 3명당 1명은 무작위로 위약을 받고 2명은 약을 받습니다.

이러한 유형의 시험에서는 피험자와 의사 모두 누가 활성 약물을 받고 있고 누가 위약 치료를 받고 있는지 알지 못합니다. 진짜 마약을 받는 사람과 받지 않는 사람을 숨기는 것을 *맹목*이라고 합니다. 이러한 기능 때문에 이러한 종류의 시험을 *이중 맹검, 위약 대조* 연구라고 하며, 이는 약물 승인을 받는 방법에 대한 황금 표준으로 간주됩니다.

# ASO를 통한 납품 및 규정 준수

ASO를 뇌 질환에 사용하는 데 있어 한 가지 까다로운 점은 우리 몸이 뇌 주위에 *혈뇌 장벽*이라고 하는 일종의 방어벽 덕분에 뇌에 들어갈 수 없다는 것입니다. ASO와 같은 약물은 헌팅틴 수치를 낮추는 역할을 훌륭하게 수행하지만 뇌에 침투하는 데는 끔찍합니다. 이것은 ASO가 뇌 질환에 사용되기 위해서는 어떻게든 뇌에 주입되어야 한다는 것을 의미합니다.

꽤 까다롭게 들리지만 신경과 의사와 다른 의사들은 일상적으로 척추 기저부 근처의 매우 가는 바늘을 통해 척수액에 접근합니다. 수년에 걸쳐 그들은 연구를 위해 이 액체의 일부를 안전하게 제거하거나 이 공간에 약물을 주입하여 뇌와 척수에 약물을 전달할 수 있다는 것을 배웠습니다. 뇌와 척수의 체액이 채워진 공간은 이 체액을 지속적으로 밀고 혼합하므로 척추 기저부에 주사된 약물이 뇌까지 도달하는 파동을 잡을 수 있습니다.

GENERATION HD1 연구의 원래 계획은 한 달에 한 번 또는 격월에 한 번 교대로 두 가지 일정 중 하나로 사람들에게 ASO 약물을 주사하는 것이었습니다. 위약 치료와 마찬가지로 참가자와 의사 모두 자신이 매달 활성 약물을 받고 있는지 아니면 격월에 한 번씩만 받고 있는지 알 수 없습니다.

HD 환자가 HD 증상을 늦추면 한 달에 한 번 주사를 맞는 것이 좋다고 말하는 것이 안전해 보이지만, 환자와 간병인이 매달 병원에 주사를 맞으러 가도록 요청하는 것은 많은 일입니다. 이 약이 효과가 있으면 우리 모두가 기뻐하겠지만, 약이 승인되면 사람들이 매달 클리닉 방문(순응도라고도 함)을 따라잡기가 어려울 수 있습니다. 덜 빈번한 주사가 여전히 도움이 될 수 있는지 이해하는 것이 중요합니다. 이것이 GENERATION HD1에 "격주" 그룹이 포함된 이유입니다.

# Open Label Extension의 새로운 기능

오늘 우리는 GENERATION HD1 연구에 대한 업데이트된 계획과 함께 Roche로부터 흥미로운 편지를 받았습니다. 이 편지는 연구에 대한 몇 가지 놀라운 변화에 대해 설명하고 있습니다. 걱정스럽게 들릴 수 있지만 실제로는 정말 흥미진진합니다.

첫째, Ionis와 Roche가 이 동일한 약으로 더 일찍 소규모 연구를 수행했다는 것을 기억할 수 있습니다. 그것은 척수액을 통해 ASO를 제공하는 것이 예상치 못한 나쁜 결과를 초래하는지 여부를 결정하기 위해 고안된 안전성 연구였습니다. 시험은 성공적이었습니다. 참가자 중 누구도 약물에 대해 나쁜 반응을 보이지 않았거나 주사 및 치료를 위한 월간 방문을 중단하지 않았습니다.

소규모 안전성 연구 끝에 Roche와 Ionis는 위약 치료를 받은 사람들을 포함하여 모든 참가자를 선택하고 매달 약을 투여하기로 결정했습니다. 기술적으로 이것은 *오픈 라벨 확장* 연구라고 합니다. 공개 라벨은 이러한 유형의 연구에서 참가자와 의사 모두 자신이 받는 것을 알고 있음을 의미합니다. 이는 이전에 발생한 이중 맹검 연구와 다릅니다.

약물이 안전하고 효과가 있을 수 있는 합당한 기회가 있다고 가정할 때, 공개 확장 연구에 참여하는 것은 이러한 약물의 첫 번째 시험에 등록한 용감한 지원자에게 좋은 보상입니다. 그것은 또한 지역 사회와 시험을 후원하는 제약 회사에도 좋습니다. 왜냐하면 그들은 약물 치료의 장기적인 효과에 대해 일종의 몰래 엿볼 수 있기 때문입니다.

# 새로운 것은 무엇입니까?

오늘 편지에서 Roche는 오픈 레이블 확장에 있는 사람들을 매월 또는 격월로 치료해 왔다고 설명했습니다. 편지는 계속해서 다음과 같이 설명합니다. *9개월 간의 데이터를 검토한 결과, 뇌척수액의 돌연변이 헌팅틴 단백질 수준을 낮추는 효과가 나타났으며 이는 덜 빈번한 투여에 대한 탐색을 뒷받침합니다. 안전성 및 내약성을 포함한 전체 데이터를 기반으로 했을 때 2개월에 한 번과 2개월에 한 번 치료하는 것이 전반적인 이점이 없는 것으로 보입니다.*.

줄 사이를 읽으면 Roche가 Huntingtin 단백질을 낮추는 것이 매달 약을 투여하는 것이 필요하지 않을 수도 있다고 생각하는 복용 사이에 2개월 동안 충분히 좋았다는 것을 시사하는 결과를 본 것 같습니다. 사실, 그들은 4개월마다 치료를 받는 새로운 그룹을 포함함으로써 치료 사이에 더 오래 갈 수 있는지 확인하기 위해 GENERATION HD1 연구의 디자인을 변경하고 있습니다.

이 약이 HD에 대해 승인되면 12번과 비교하여 1년에 3번 약물 주사를 준비해야 하므로 큰 차이를 만들 것입니다. 그러나 규제 기관은 우리가 이것이 가능하다는 것을 입증하도록 요구할 것이므로 Roche는 3개의 치료 그룹을 포함하도록 GENERATION HD1 연구를 수정하고 있습니다.

따라서 서신에 따르면 새로운 일정이 승인되는 동안 GENERATION HD1 연구의 시험 등록이 잠시 중단됩니다. 원래 디자인으로 연구에 이미 등록한 소규모 그룹은 오픈 레이블 확장 연구로 이동되고 새로 설계된 연구는 빠르게 시작됩니다.

# 집에 가져가

여기서 매우 중요한 메시지는 **이 약을 사용한 치료가 모든 환자의 HD 증상에 영향을 미쳤다는 증거가 없다는 것입니다**. 이러한 모든 결정은 약물이 뇌에서 원하는 효과(즉, 헌팅틴 단백질의 양을 낮추는 것)를 가지고 있음을 시사하는 실험실 테스트를 기반으로 하지만 이것이 HD 증상의 개선과 관련이 있는지 여부는 여전히 알 수 없습니다. 치료받은 환자. 그렇게 하려면 전체 규모의 GENERATION HD1 평가판을 실행해야 합니다.

분명히 Roche와 파트너는 GENERATION HD1 연구를 시작했을 때 우리가 4개월마다 ASO를 제공할 수 있을 것이라고 예측하지 못했습니다. 그들이 우리가 그것으로 벗어날 수 있다는 확신을 주는 데이터를 봤다는 사실은 이 프로그램의 미래와 치료를 받는 미래의 HD 커뮤니티 구성원에게 좋은 소식입니다.

이 발표의 또 다른 이점은 HD에 대한 ASO 치료를 연구하는 다른 회사가 치료 사이에 더 긴 간격을 사용하는 것을 고려할 수 있다는 것입니다. 한 HD 약물 프로그램의 성공은 진행 중인 다른 HD 시험에 중요한 결과를 초래할 수 있습니다.

헌팅틴 저하 치료의 이러한 급속한 발전은 빠르게 시작되고 있습니다. 미래를 예측할 수는 없지만, 헌팅틴 저하 치료제 개발에 대한 보다 흥미로운 업데이트를 위해 내년에 계속 지켜봐 주시기 바랍니다.