Ionis와 Roche/Genentech에서 헌팅틴 단백질 생산을 낮추는 약물을 테스트하는 프로그램에 대해 흥미로운 업데이트를 진행했지만 더 이상 이 지역의 유일한 게임은 아닙니다. 최근 Wave Life Sciences, PTC Therapeutics 및 Voyager Therapeutics를 비롯한 여러 다른 업체들이 자체 헌팅틴 저하 프로그램에 대해 큰 발표를 했습니다. 많은 일이 일어나고 있으며 HDBuzz는 이러한 모든 접근 방식을 해결하는 데 도움이 됩니다.

# 헌팅틴 저하

이러한 모든 접근 방식의 목표는 뇌 세포에서 헌팅틴 단백질의 양을 낮추는 것입니다. 헌팅틴 단백질은 HD 유전자에서 발견된 청사진을 따라 세포가 만드는 작은 기계입니다. 대부분의 연구자들이 HD를 유발하는 뇌 세포 기능 장애를 유발한다고 믿는 것은 DNA의 돌연변이가 아니라 돌연변이 헌팅틴 단백질입니다.

이 과정이 어떻게 작동하는지에 대한 한 가지 빠른 알림은 우리가 뛰어들기 전에 순서대로 하는 것입니다. 세포는 DNA에 있는 지시를 따르지만 단백질을 만드는 데 직접 사용하지는 않습니다. DNA에 있는 지시를 일종의 스크래치 복사본으로 복사합니다. RNA라고 불리는 밀접하게 관련된 화학 물질로부터 만들어진 유전 정보. 과학자들은 이 스크래치 카피를 **메신저 RNA** 또는 짧게 mRNA라고 부릅니다.

그래서 우리 DNA에 있는 HD 유전자의 지시 사항은 전령 RNA로 복사되고, 그 다음 세포는 이를 해석하여 헌팅틴 단백질을 만듭니다. 약간 혼란 스럽지만 작동합니다!

한 가지만 기억하신다면 이것을 기억하십시오. 사슬이 끊어지면 세포가 헌팅틴 단백질을 만드는 것을 막을 수 있습니다. 동물 연구에서 헌팅틴 단백질을 낮추면 HD 유사 증상이 크게 개선되었습니다.

HD 요법에 대한 이러한 접근 방식은 **헌팅틴 저하**라고 하며 Ionis/Roche 프로그램 및 [향후 대규모 3상 시험](/265)의 배후에 있습니다. 그러나 최근에 적어도 3개의 다른 회사가 다양한 헌팅틴 저하 접근법에서 흥미로운 발전을 발표했습니다.

# 웨이브의 타겟 접근 방식

첫 번째는 Wave Life Sciences의 한 가지가 아니라 두 가지 시도입니다. 우리는 [여기](/245)에 Wave의 접근 방식에 대해 썼습니다. 현재 HD 환자를 대상으로 테스트 중인 Ionis/Roche/Genentech 약물과 마찬가지로 Wave의 기술은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)를 기반으로 합니다.

Ionis/Roche 시험에서와 같이 Wave는 HD 증상을 개선하기 위해 헌팅틴 메시지를 파괴하는 것을 목표로 삼고 있습니다. 그러나 Wave는 약간 다른 접근 방식을 취하고 있습니다. 거의 모든 HD 환자는 하나의 돌연변이 HD 유전자와 하나의 정상 사본을 가지고 있음을 기억하십시오. Ionis/Roche 약물은 두 복제물을 모두 표적으로 삼아 궁극적으로 뇌의 정상 및 돌연변이 헌팅틴 단백질 수준을 모두 감소시킵니다.

Wave의 접근 방식은 질병을 유발하는 CAG 스트레치 외부에서 건강한 HD 유전자와 돌연변이 HD 유전자 사이의 작은 유전적 차이를 목표로 합니다. 이러한 사소한 철자 차이는 정상적인 인간 유전적 변이의 일부이며 HD 증상에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 그러나 작은 철자 차이로 인해 ASO의 표적이 되어 일반 HD 메시지와 돌연변이 메시지를 구별할 수 있습니다.

완벽한 세계에서는 돌연변이 HD 유전자만을 표적으로 하는 것이 분명히 더 좋습니다. 정상적인 HD 유전자는 우리가 완벽하게 이해하는 것은 아니지만 세포에서 여러 가지 중요한 역할을 합니다. 돌연변이 사본만 제거하는 것이 그렇게 쉬웠다면 우리가 해야 할 일입니다.

그러나 항상 절충점이 있습니다. 헌팅틴 저하의 경우 모든 HD 환자가 Wave에서 개발 중인 ASO를 사용할 수 있는 것은 아닙니다. 접근 방식이 효과를 발휘하려면 HD 돌연변이 **및** 또한 약물이 기반으로 하는 유전적 철자 차이 중 하나를 물려받아야 합니다.

Wave는 HD 클리닉에서 연구를 수행했으며 HD 환자의 최대 약 2/3가 그들이 개발한 두 가지 ASO 중 하나로 치료에 적합할 수 있음을 보여주었습니다. 이들 각각은 서로 다른 유전적 변이를 목표로 하며, 두 가지 약물을 사용하면 HD 인구의 더 많은 부분에 대한 접근 방식을 사용할 수 있습니다.

그들은 캐나다, 유럽 및 미국에서 HD 환자의 ASO를 낮추는 첫 두 돌연변이 헌팅틴의 안전성을 테스트하고 있습니다. [1차 Ionis/Roche 시험](/249)과 마찬가지로 이 연구의 목표는 이러한 약물이 안전한지 여부를 확인하는 것입니다. 그렇다면 더 큰 연구에서 HD 증상을 개선하는 능력에 대해 후속적으로 테스트될 것입니다.

우리는 또한 최근에 Wave에서 HD 유전자의 또 다른 변이를 목표로 하는 또 다른 ASO에서 배후에서 작업하고 있다는 소식을 들었습니다. 이 세 번째 약물은 아직 인간을 대상으로 테스트되지 않았지만 기존 Wave 약물에 대한 자격이 없는 사람들에게 추가 희망을 제공합니다. 2019년에는 첫 번째 두 번의 Wave 시험에서 인간 안전 연구에 대한 예비 업데이트와 세 번째 ASO를 개발하는 프로그램에 대한 자세한 내용을 들을 수 있기를 바랍니다.

# P-T-C가 무엇인가요?

헌팅틴 수치를 낮추는 것은 ASO만이 아닙니다. 올 가을 비엔나에서 열린 European Huntington's Disease Network 회의에서 PTC Therapeutics의 Anu Bhattacharyya는 EHDN 청중에게 자신의 회사에서 진행되고 있는 흥미로운 진전에 대해 업데이트했습니다.

PTC의 접근 방식은 Wave 및 Ionis/Roche의 ASO 접근 방식과 완전히 다릅니다. 다른 모든 프로그램은 뇌나 척주에 주사하는 것과 관련이 있습니다. 작동한다면 가치가 있지만 궁극적으로 보고자 하는 것보다 훨씬 더 침습적입니다. PTC는 연구자들이 헌팅틴 메신저 RNA의 수치를 낮추기 위해 알약으로 복용할 수 있는 약물을 의미하는 **소분자**라고 부르는 것을 개발하고 있습니다. 몇 년 전만 해도 이것은 공상과학 소설처럼 보였을 것입니다. 그러나 몇몇 회사에서는 이 접근 방식이 효과가 있는 것으로 보이는 실험 약물을 설명했습니다.

PTC는 특정 메신저 RNA를 방해하는 이 새로운 접근 방식을 개발하는 회사의 최전선에 있으며 HD에 주목하고 있습니다. 그들은 세포에서 헌팅틴 단백질 수준을 감소시키는 약물을 개발했습니다. 처음으로 EHDN에서 Bhattacharyya는 이러한 약물이 살아있는 쥐의 뇌에서도 작용한다는 사실을 밝혔습니다.

이것에 대해 특히 멋진 점은 알약으로 복용하는 약물이 주사된 약물보다 적은 양으로 뇌의 헌팅틴을 감소시킨다 하더라도 여전히 정말 유용할 수 있다는 것입니다. 헌팅틴을 낮추는 약은 더 강력한 약물의 척추 주사가 1~2개월이 아닌 6~12개월마다 필요할 수 있음을 의미할 수 있습니다.

PTC의 프로그램은 아직 동물 실험 중이기 때문에 Ionis/Roche 및 Wave 프로그램보다 초기 단계에 있습니다. 그러나 향후 시험에서 안전하고 효과적인 것으로 입증된다면 진정한 이점을 제공할 수 있는 진정으로 흥미로운 접근 방식입니다. 그리고 PTC는 미래를 계획하고 있는 것으로 보입니다. Bhattacharyya는 EHDN에서 청중에게 PTC가 2020년에 인간에 대한 안전성 연구를 시작하는 것을 목표로 했다고 말했습니다. 흥미롭게도 PTC는 근이영양증에 대해 승인된 두 가지 경구용 약물, 유전 신경계 질환.

# 보이저

이번 가을에 열리는 또 다른 회의인 유럽 유전자 세포 치료 학회 회의에서 우리는 Voyager Therapeutics로부터 흥미로운 헌팅틴 저하 업데이트를 또 하나 얻었습니다. Voyager는 **유전자 요법**을 사용하여 헌팅턴병을 비롯한 뇌 질환을 치료하는 데 주력하는 생명공학 회사입니다.

유전자 치료는 ASO나 저분자 약물과는 매우 다르게 작용합니다. 유전자 요법은 새로운 유전 정보를 세포(이 경우 뇌 세포)에 전달하기 위해 작고 무해한 바이러스에 의존합니다. 바이러스는 세포에 잠입하는 데 매우 능숙하므로 영리한 연구자들은 유익한 것을 신체의 다른 세포에 전달하도록 속이는 방법을 알아냈습니다.

이 경우 Voyager의 연구원 팀은 Huntingtin mRNA를 찾아 파괴하는 특별한 RNA 조각을 만드는 방법을 뇌 세포에 지시하는 지침을 전달하는 맞춤형 바이러스를 구축했습니다. 실제로, 바이러스는 위에서 논의한 ASO와 같이 작동하는 약물을 매일 공급하도록 세포를 공장으로 재프로그래밍합니다.

이 접근 방식은 치료를 한 번만 수행하면 된다는 큰 이점이 있습니다. 일단 치료를 받으면 뇌 세포는 이론적으로 헌팅틴을 낮추는 분자를 무기한 생산할 것입니다. 안전하고 효과적이라면 매달 척수액을 주사하거나 심지어 매일 약을 복용하는 것보다 훨씬 나을 것입니다.

그러나 이 접근 방식에는 몇 가지 잠재적인 단점이 있습니다. 첫째 - 이 단계에서 예측할 수 없는 어떤 방식으로든 안전하지 않은 것으로 판명될 수 있습니다. 그리고 치료는 되돌릴 수 없기 때문에 유전자 치료 실험에서는 안전성에 각별한 주의가 필요합니다. 둘째, 이 해킹된 바이러스를 작은 쥐의 뇌에 있는 대부분의 세포에 옮기는 것은 매우 쉽지만 인간의 뇌에 있는 860억 개의 뉴런에 하는 것은 훨씬 더 까다롭습니다.

이것이 보이저 과학자들의 이번 업데이트를 특히 흥미롭게 만드는 이유입니다. 그들은 우리 자신에 훨씬 더 가까운 크고 복잡한 두뇌를 가진 원숭이에서 수행된 실험에 대해 보고했습니다. 보이저(Voyager)는 깊은 뇌 구조와 피질(뇌의 주름진 바깥쪽 부분) 모두 원숭이 뇌의 매우 큰 부분에 바이러스가 퍼지도록 돕는 외과적 기술을 개발했습니다.

Voyager가 목표로 하는 심층 뇌 구조는 ASO 약물에 의해 상대적으로 제대로 도달하지 못하지만 HD에서는 중요한 역할을 하기 때문에 이것은 특히 중요한 발전입니다. 보이저의 실험은 또한 원숭이 헌팅틴 유전자의 매우 우수한 억제를 보여줍니다. 깊은 뇌 구조에서 약 2/3, 외부 피질 뇌 세포에서 약 1/3이 감소합니다. 이는 상당한 감소이며 인간 HD 환자에서 유사한 결과를 얻는 것이 실질적인 이점을 제공할 수 있기를 희망할 수 있습니다.

Ionis/Roche 시험과 마찬가지로 Voyager가 구상한 경로는 HD 유전자의 돌연변이 및 정상 사본을 모두 줄이는 것입니다. 이것과 그들의 치료가 전달된 후에 중단될 수 없다는 사실을 감안할 때, 이 접근 방식은 매우 신중한 접근 방식을 요구하며, 이는 그들이 이 모든 원숭이 연구에서 취하는 것으로 보입니다.

# 집에 가져가

진행중인 Ionis/Roche/Genentech 연구에 대해 HD 커뮤니티에서 많은 정당한 흥분이 있습니다. HDBuzz를 포함한 모든 사람이 이 연구에 참여하고 있으며 HD 환자에게 약간의 이점을 제공할 수 있기를 희망합니다. 그러나 이러한 최근의 발전이 보여주듯이 이 도시의 유일한 게임은 아닙니다. 그다지 멀지는 않지만 큰 잠재적 이점을 제공하는 Huntingtin 저하에 대한 다른 접근 방식이 있습니다.

요약하자면, 환자에게 헌팅틴을 낮추는 ASO를 사용한 두 가지 진행 중인 시험 프로그램이 있습니다. 하나는 HD 유전자(Roche/Genentech)의 두 복사본을 모두 대상으로 하며 안전성 테스트를 통과했으며 곧 효능 테스트를 받게 됩니다. 다른 하나는 돌연변이 유전자(Wave)만을 표적으로 하며 현재 안전성 테스트를 받고 있다. 그 뒤에 우리는 인체 실험(Voyager 및 기타)을 준비하기 위해 광범위한 안전성 연구를 진행 중인 단일 샷 유전자 요법 실험과 정말 새로운 소분자 접근 방식(PTC)을 보유하고 있습니다.

여러 골을 지원하는 것은 한 발의 성공 가능성을 높일 뿐만 아니라 **하나 이상**의 기회도 제공합니다. 이는 약물 조합을 사용하여 가능한 가장 낮은 위험에 대해 최대의 이점을 제공할 수 있는 감질나는 미래를 제공합니다. 조합 접근법은 HIV, 암 및 당뇨병과 같은 다른 질병에 대해 성공적인 것으로 입증되었습니다. 개발 중인 약물과 효과가 있는 약물에 관해서는 더 많은 것이 있습니다.