헌팅턴병을 일으키는 헌팅틴 단백질의 생산을 줄이는 것을 목표로 하는 헌팅틴 저하제 분야에서 엄청난 발전이 일어나는 시기입니다. 지난 주 EHDN(European Huntington's Disease Network) 회의에서 Roche는 Ionis-HTTRx로 더 잘 알려진 헌팅틴 저하 약물인 RG6042에 대한 최초의 *중추* 연구에 대한 확고한 세부 사항을 발표했습니다. 그래서 우리는 재판에 대해 무엇을 압니까?

# 헌팅틴 저하란?

첫째, 헌팅턴병 치료제로서의 헌팅틴 저하에 대한 간략한 요약입니다. HD에서 뇌 손상은 돌연변이 헌팅틴이라는 해로운 단백질에 의해 발생한다는 것을 기억하십시오. HD 유전자(때로는 **huntingtin** 유전자라고도 함)는 Huntingtin 단백질을 만들기 위한 레시피입니다.

세포가 더 많은 특정 단백질, 예를 들어 헌팅틴 단백질을 필요로 할 때, 그것은 RNA라고 하는 약간 다른 화학 물질을 사용하여 작성된 메신저 분자인 유전자의 일종의 스크래치 복사본을 만듭니다. 이 RNA가 메시지를 전달하기 때문에 과학자들은 그것을 **메신저 RNA** 또는 mRNA라고 부릅니다. 유전자에서 메신저, 단백질에 이르기까지 이 사슬이 끊어지면 세포는 특정 단백질을 만들지 않을 것입니다.

이것은 헌팅틴 메신저 RNA를 표적으로 하고 세포에 이를 무시하거나 삭제하도록 지시함으로써 HD 치료에 대한 **헌팅틴 저하** 접근 방식입니다. 메시지가 적고 단백질이 적습니다.

대부분의 HD 연구자들은 이 접근 방식이 매우 흥미롭다고 생각합니다. 상식과 수많은 동물 연구에 따르면 돌연변이 헌팅틴 단백질을 줄이거나 제거하면 HD 증상의 심각성을 줄일 수 있기 때문입니다.

# 헌팅턴병의 ASO

헌팅틴 저하 분야의 초기 리더는 캘리포니아 칼즈배드에 있는 Ionis Pharmaceuticals라는 생명공학 회사입니다. 수십 년에 걸쳐 그들은 **안티센스 올리고뉴클레오타이드**라고 불리는 접근 방식을 개발했습니다. 이 접근 방식은 세포 내부에 떠다니는 하나의 특정 메신저 RNA만 인식하도록 프로그래밍된 심하게 변형된 DNA 유사 분자입니다.

이러한 ASO가 프로그램된 표적에 달라붙으면 세포가 이를 파괴하여 하나의 특정 메신저 RNA 수준을 극적으로 감소시킵니다. 전령이 적다는 것은 헌팅틴 유전자의 유전자 코드가 DNA에 여전히 존재함에도 불구하고 단백질이 적다는 것을 의미합니다.

동물 실험의 성공을 바탕으로 Ionis는 2015년에 시작된 46명의 용감한 HD 자원 봉사 환자에 대한 초기 연구를 주도했습니다. 이 소규모 연구는 **HTTRx**라는 헌팅틴 저하 약물이 안전한지 여부를 확인하기 위한 목적으로만 설계되었습니다. HTTRx 치료는 신경계에서 헌팅틴 단백질 생산을 감소시켰습니다. 우리는 뇌 조직 샘플을 채취할 수 없지만 뇌를 감싸고 있는 척수액에서 돌연변이 헌팅틴 단백질의 수준을 측정할 수 있습니다.

[HDBuzz에서 논의](/249), 2017년 12월 Ionis와 파트너 Roche는 시험이 성공적이었다고 발표했습니다. 놀랍게도, 매달 척수액 주사가 필요했음에도 불구하고 46명의 환자 중 누구도 연구를 중단하지 않았습니다. 그리고 훨씬 더 놀랍게도, HTTRx로 치료하면 척수액에서 헌팅틴 단백질 수준이 현저하게 감소했습니다.

로슈는 스위스에 본사를 둔 거대 제약회사로 미국 지사는 제넨텍(Genentech)이다. 첫 번째 시험의 좋은 소식과 함께 Roche는 HTTRx의 다음 시험을 계획하고 이끌 것이라고 확인했으며 이 시험은 양도의 일환으로 **RG6042**로 이름이 변경되었습니다. RG6042에 대한 이야기에 익숙해지십시오. 그러나 이것이 우리가 줄곧 응원해 온 동일한 HTTRx 약물이라는 것을 기억하십시오.

# 효능 테스트

물론 연구자와 헌팅턴병 커뮤니티 모두 척수액의 일부 측정 수준을 변경하지 않고 HD의 진행을 늦추는 데 관심이 있습니다. 그러나 Ionis의 성공적인 안전성 연구에서는 46명의 환자를 대상으로 한 3개월의 투약 기간이 있었습니다. 이는 치료가 HD 증상에 영향을 미쳤는지 여부를 말하기에는 너무 짧고 너무 적습니다.

이제 Ionis/Roche의 약물이 단백질을 낮추고 안전한 것으로 나타났으므로 지금 우리에게 필요한 것은 RG6042가 속도를 늦추는지 여부를 결정하기 위해 **3상** 시험이라고 하는 훨씬 더 큰 그룹의 사람들을 대상으로 한 대규모 연구입니다. 헌팅턴병의 진행.

12월부터 우리는 이 더 큰 시험에 대한 발표를 간절히 기다리고 있습니다. 그리고 9월 16일, 우리는 그것을 얻었습니다!

# GENERATION-HD1

2018년 유럽 헌팅턴병 네트워크(EHDN) 회의에서 Roche의 Scott Schobel은 다가오는 연구에 대한 첫 번째 공식 개요를 발표했습니다. 평가판 이름은 **GENERATION-HD1**입니다.

(GENERATION-HD1이라는 이름은 *Global EvaluationN of Efficacy and safety of Roche/genentech Antisense OligoNucleotide for Huntington's Disease*에서 따왔습니다. 아마도 두문자어를 기억하는 것이 가장 좋을 것입니다...)

# 사이즈가 중요하다

GENERATION-HD1은 2018년 말에 출시되며 2019년 초에 첫 환자가 등록됩니다. 약 **15개국**의 **80-90개 사이트**에서 진행됩니다.

특정 사이트 발표가 없었습니다. 즉, 특정 클리닉이나 심지어 국가가 연구를 주최할지 여부에 대한 공개 정보가 아직 없습니다. 해당 정보가 곧 제공될 것으로 예상합니다.

**매니페스트 HD**가 있는 **660명의 환자**를 등록하는 매우 대규모 연구입니다. 'Manifest HD'는 단순히 HD의 임상 징후와 증상으로 공식적으로 진단된 사람들을 등록한다는 의미이며, 돌연변이가 있지만 명확한 증상이 없는 사람들(premanifest 또는 prodromal HD)입니다.

# 자격

두 가지 주요 임상 결정자 또는 포함 기준이 있습니다. 첫째, 환자는 "걸을 수 있고" "언어적"이어야 합니다. 즉, 걷고 말할 수 있어야 합니다. 둘째, 기능 평가라고 하는 독립적인 테스트에서 70% 이상의 점수를 받아야 합니다. 그것은 그들이 스스로 씻을 수 있고 요리와 칼 사용과 같은 "제한된" 가사 일을 수행할 수 있는 일상적인 기능 수준을 의미합니다.

**이들은 이전 시험보다 훨씬 더 광범위한 임상 포함 기준입니다**. 이 시험은 일상적인 기능이 거의 정상인 초기 HD로 매우 엄격하게 제한되었습니다.

**CAP 점수**라는 것이 특정 값 이상이어야 한다는 특정 요구 사항도 있습니다.

CAP 점수는 사람의 나이와 CAG 반복 수(헌팅턴병을 유발하는 비정상적인 DNA 길이)를 결합하는 간단한 수학적 방법입니다. 이 점수는 더 심각한 HD 돌연변이(더 긴 CAG 반복)가 있는 사람들이 더 어린 나이에 HD 증상을 나타내는 경향이 있기 때문에 사용됩니다. 따라서 사람의 시간 경과에 따른 HD 증상의 진행을 추적하려면 연령과 CAG 크기를 모두 고려해야 합니다. 최소 CAP 점수 요구 사항을 설정하면 약물의 이점을 가장 잘 보여줄 가능성이 있는 사람들에게 시험을 집중할 수 있으므로 가능한 한 작고 빠르게 만듭니다.

# 요추 천자가 많다

시험에는 시험 참가자의 약 1/3인 **위약** 또는 더미 치료 그룹이 포함됩니다. 이 그룹은 **플라시보 효과**에 대처하는 데 절대적으로 필요합니다. 즉, 약물이 효과가 없더라도 시험에 참여하면 기분이 좋아지고 기능도 좋아진다는 사실입니다.

참가자의 나머지 2/3는 활성 약물을 받는 두 그룹으로 나뉩니다. 치료 그룹의 절반은 매달 약을, 나머지 절반은 격월로 약물을 받게 됩니다. 이것은 월간 투여와 동일한 효과가 입증된다면 덜 자주 치료할 수 있기 때문에 흥미진진합니다.

그러나 모든 그룹의 모든 참가자는 2년 동안 매달 척수액을 주입해야 합니다. 위약 그룹은 매달 위약 주사를 맞을 것입니다. 월간 약물 그룹은 매달 약물을 받게 됩니다. 그리고 2개월에 한 번 그룹은 약물과 위약 주사를 번갈아 가며 진행합니다. 즉, 아무도 자신이 할당된 그룹을 알 수 없습니다.

결론: 시험에 참여하는 모든 사람은 2년에 걸쳐 25회 정도 척수 천자 및 척추 주사를 맞아도 괜찮을 것입니다.

# 결과 조치

시험의 성공 또는 실패는 미국에서 **총 기능 용량** 척도 또는 줄여서 TFC라고 하는 것에 의해 결정됩니다. 이것은 집에서 기본적인 의무를 수행하고, 일하고, 스스로를 돌볼 수 있는 개인의 능력을 기반으로 하는 매우 간단한 평가 척도입니다.

유럽에서 이 시험은 **복합 통합 헌팅턴병 평가 척도** 또는 cUHDRS라고 하는 약간 더 정교한 측정을 사용합니다. 이 점수는 TFC, 움직임 점수 및 일부 사고 테스트를 결합하여 HD 증상의 더 넓은 범위를 고려합니다.

다른 국가에서 다른 끝점을 사용하여 시험을 수행하는 것은 약간 이례적인 일이지만 전례가 없는 것은 아닙니다. 그러나 이러한 점수는 모두 동일한 기본 프로세스를 측정하고 있으며 HD는 시간이 지남에 따라 악화되고 있으며, 다른 규제 기관은 이를 측정하는 최선의 방법에 대해 서로 다른 의견을 갖고 있는 것으로 보입니다. 결국, 우리는 약물이 효과가 있다면 두 점수가 같은 방향으로 움직일 것으로 예상할 것입니다.

모든 환자가 시험 첫날에 등록하는 것은 아니므로 각 참가자가 25개월 동안 참여하는 시험은 실행하는 데 시간이 약 두 배, 더 오래 걸릴 수 있습니다.

# 하지만 잠깐, 더 있습니다

Roche는 또한 HD 진행에 대한 중요한 정보를 제공하는 것을 목표로 하는 **Natural History Study**라는 또 다른 연구를 발표했습니다. 최대 100명의 환자가 등록되며, 이미 진행 중인 RG6042의 Open-Label Extension 연구 참가자와 일치합니다. 이러한 공개 라벨 참가자는 첫 번째 임상 시험의 사람들이며 현재는 모두 정기적으로 약을 복용하고 있으므로 자연사 연구는 공개 라벨 연구에서 나오는 새로운 데이터를 이해하는 데 도움이 될 것입니다. 모든 것이 계획대로 진행된다면, 자연사 연구의 참가자들에게도 정기적인 요추 천자를 포함하여 15개월 간의 참여 후에 공개 치료가 제공될 것입니다.

# 그리고 더!

EHDN 회의에는 Wave Life Sciences, PTC Therapeutics 및 Uniqure를 비롯한 기타 흥미로운 헌팅틴 저하 프로그램에 대한 업데이트가 포함되었습니다. EHDN 2018에서 이러한 정보 및 기타 간단한 정보에 대한 업데이트를 곧 제공할 예정입니다.

# 이제 뭐?

단기 안전성과 성공적인 헌팅틴 저하를 입증한 첫 번째 연구에 이어 이제 우리는 RG6042가 작동하는지 여부를 증명하기 위한 '중추' 연구에 대한 확실한 세부 정보와 그것이 일어날 매우 명확한 일정을 갖게 되었습니다.

GENERATION-HD1에 참여하는 사람들 앞에는 멀고도 험난한 길이 있으며 참여하는 것은 육체적으로나 정신적으로 힘든 일임을 명심하는 것이 중요합니다.

부득이하게 여러 가지 이유로 참여하지 못하는 분들도 많을 것입니다. 그 사람들에게는 매우 실망스러울 수 있지만 **약물은 전 세계의 자원 봉사자에 의해 테스트될 것이며** 시험의 목적은 모든 사람과 미래 세대를 위해 약물을 테스트하는 것임을 기억하는 것이 중요합니다. 개인에게 약을 주지 마십시오.

즉, 이것은 엄청난 소식입니다. 수백 명의 사람들이 수년간 연구한 끝에 마침내 이 헌팅틴 저하 약물인 RG6042를 사용한 치료가 HD 증상에 도움이 될 수 있는지 이해하는 일정이 잡혔습니다.

우리는 이 발표와 더 일반적으로 헌팅틴 저하 분야의 상태에 대해 매우 기쁘게 생각합니다. 우리는 HD 커뮤니티 회원들이 같은 감정을 느끼는 것이 공정하다고 생각합니다. 이 업데이트 및 기타 평가판 개발에 대한 업데이트를 보려면 HDBuzz를 계속 지켜봐 주십시오.