유니큐어는 유전자 치료제 전문 기업으로 뇌 수술을 통해 헌팅턴병(HD) 치료제 AMT-130을 개발 중이다. 이것은 HD 치료에 대한 전례 없는 유전적 접근이며, 최초의 인간 실험에서는 안전이 최우선 과제입니다. 6월 23일 목요일 보도 자료 및 공개 프레젠테이션은 수술을 받은 HD 환자 10명의 첫 번째 코호트(그룹)의 안전성 및 헌팅틴 저하에 대한 12개월 데이터를 발표했습니다. HDBuzz는 또한 uniQure의 연구 개발 사장인 Dr. Ricardo Dolmetsch와 이야기를 나눌 기회를 가졌습니다. 전반적으로 약물과 수술은 내약성이 높았으며 지금까지 큰 안전 문제는 발생하지 않았습니다. 이러한 소규모 그룹의 헌팅틴 저하 데이터를 해석하는 것은 어려울 수 있지만 현재까지 존재하는 것은 유망한 것으로 보입니다. 이것이 의미하는 바와 이 연구의 다음 단계를 살펴보겠습니다.

#HD에 대한 최초의 유전자 치료

이 평가판의 기본 사항에 대한 복습부터 시작하겠습니다. 유전자 치료는 생명체가 만들어지는 핵심 지침을 영구적으로 수정하는 것을 목표로 하는 기술입니다. 이러한 약물을 신체와 뇌의 일부로 운반하는 데에는 다양한 대상과 다양한 방법이 있지만 핵심은 유전자 치료가 유전 질환의 근원을 치료하는 영구적인 일회성 전달을 목표로 한다는 것입니다. 대부분의 HD 유전자 치료법은 헌팅틴 유전자 또는 그 유전 메시지 분자인 RNA를 표적으로 하는 헌팅틴 저하라는 기술에 초점을 맞추고 있습니다. 목표는 HD의 악화 증상을 늦추기 위해 유전자를 끄고 뇌에 축적되는 해로운 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것입니다.

uniQure는 AMT-130이라는 HD 유전자 치료제를 개발하고 있습니다. 그들은 인공 유전 물질 조각을 무해한 바이러스에 포장하여 HD의 영향을 가장 많이 받는 뇌 부분인 선조체에 직접 전달하는 접근 방식을 사용하고 있습니다. 이를 위해서는 두개골에 미세한 구멍을 만들고 작은 바늘을 사용하여 뇌 깊숙한 6곳에 바이러스를 주입하는 단일 수술 절차가 필요합니다. 이 약물은 많은 뇌 세포로 퍼져 세포가 헌팅틴 단백질을 덜 만들도록 지시하는 일종의 유전적 마이크로 메시지를 생산하기 위한 작은 공장을 세웁니다.

#유니큐어의 HD 임상 현황

uniQure는 HD 유전자를 가진 돼지를 포함하여 다양한 실험실 모델과 동물에서 그들의 약물을 테스트하는 데 몇 년을 보냈습니다. 그런 다음 큰 동물의 뇌에서 안전하게 헌팅틴 저하를 달성할 수 있을 것으로 보이자 2020년에 HD-Gene-TRX1으로 알려진 사람을 대상으로 한 첫 번째 시험에 착수했습니다. 지금까지 36명이 미국과 유럽에서 이 시험의 다른 코호트(그룹)에 등록되어 있으며, 일부는 AMT-130의 저용량, 일부는 고용량, 일부는 바늘이 없는 모방 수술을 받았습니다. 사용하고 약물을 투여하지 않았지만 작은 구멍이 만들어집니다.

지난 주 보도 자료와 uniQure의 투자자 중심 프레젠테이션은 HD를 가진 10명의 첫 번째 참가자 집단의 일부 데이터를 공유했습니다. 이 중 6명은 저용량 AMT-130을 투여받았고 4명은 모방 수술을 받은 "대조군"에 속했습니다. 약물과 절차가 안전하고 내약성이 우수함을 보여주는 것 외에도 uniQure는 참가자 중 7명, AMT-130 그룹에서 4명, 대조군에서 3명의 헌팅틴 저하 데이터를 공유할 수 있었습니다.

매우 적은 수의 사람들은 데이터가 가변적이며 주의해서 해석해야 함을 의미합니다. 즉, 그러한 소규모 그룹에도 흥분할 이유가 있을 수 있습니다.

#보도자료에서 공유된 내용은?

6월 23일 보도자료에서는 수술 부작용, 1년 후 헌팅틴 수치, 뇌 건강 지표로 작용할 수 있는 NfL이라는 단백질에 대한 기본 데이터를 공유했다. 본질적으로 그들이 공유한 것은 가장 먼저 안전성을 다루고 뇌 세포가 치료에 반응할 수 있는 방법에 대한 "바이오마커"와 약물이 의도한 대로 생물학적으로 작용하는지 여부를 측정하는 것입니다. 목표 참여."

##안전 및 내약성

이것은 해석하기 가장 간단한 부분이며 확실히 좋은 소식입니다. 10명의 참가자를 1년 동안 면밀히 추적했으며 그들이 경험한 주요 부작용은 수술과 관련이 있었으며 전반적으로 매우 잘 견뎠습니다. 수술은 하루의 대부분이 걸릴 수 있으며 한 사람은 몇 시간 동안 움직이지 않아 혈전이 생겼고 곧 해결되었습니다. 또 다른 사람은 수술 후 섬망을 경험했는데, 이는 마취 후 때때로 발생하는 심각한 혼란의 기간이었고 이 또한 빠르게 해결되었습니다. 가장 심각한 부작용이었습니다. 경미한 다른 예로는 수술 후 두통, 척수액 샘플을 채취하기 위한 요추 천자 후 통증 또는 현기증이 있습니다.

##척수액 측정

첫 번째 코호트의 10명의 참가자는 수술("기준선")을 받기 전에 요추 천자를 받았고 1, 3, 6, 9, 12개월 후에 요추 천자를 받았습니다. 이는 uniQure가 NfL과 같은 뇌 건강의 그림을 제공하는 데 도움이 될 수 있는 헌팅틴 및 기타 바이오마커 수준의 변화를 측정할 수 있도록 하기 위한 것입니다.

* ###바이오마커: NfL의 일시적인 증가

바이오마커는 사람의 건강 측면에 대한 그림을 제공하기 위해 측정할 수 있는 신체의 어떤 것입니다. HD와 같은 신경퇴행성 질환의 경우, 이상적인 바이오마커는 상황이 악화됨에 따라 안정적으로 변하고 치료를 받으면 원래대로 돌아갑니다. 병든 뇌 세포에서 방출되는 NfL은 HD가 진행됨에 따라 증가하는 경향이 있으므로 인간 임상 시험의 일환으로 점점 더 측정되고 있습니다. 그러나 NfL의 단기간 증가는 침습적 뇌 수술로 인해 일시적으로 유발되는 것과 같은 뇌 세포에 대한 다양한 유형의 스트레스를 나타낼 수도 있습니다. 예상대로 이 약을 투여받은 HD-Gene-TRX1 참가자는 수술 직후 NfL이 증가했고 천천히 기준선 수준으로 돌아왔습니다. 가짜 수술을 받았고 바늘이나 약물이 없는 사람들의 경우 NfL 수치는 그 기간 동안 거의 동일하게 유지되었습니다.

* ###목표 참여: 헌팅틴 레벨 감소

생물학적 관점에서 uniQure의 치료 목표는 헌팅틴 유전자가 생성하는 유전적 "메시지"를 표적으로 삼아 헌팅틴 단백질이 뇌 세포에서 덜 생성되도록 하는 것입니다. 따라서 AMT-130의 경우 "목표 교전"은 낮은 수준의 헌팅틴을 의미합니다. 그들은 참가자의 하위 집합에서만 정확한 전후 측정을 할 수 있었지만 이러한 장애물에도 불구하고 이미 AMT-130이 헌팅틴 단백질을 낮추는 것으로 보입니다. 이 약을 투여받은 사람들의 경우 헌팅틴 수치가 시간이 지남에 따라 감소했으며 12개월이 되자 평균적으로 약 50% 감소한 것으로 나타났습니다. 가짜 수술 그룹의 사람들은 척수액의 헌팅틴 수치에 많은 변동이 있었지만 상당히 안정해 보였습니다. 다시 말하지만, 그 수치는 통계적 유의성에 대해 이야기하기에는 너무 작지만 전반적으로 약물이 의도한 대로 작동하는 것처럼 보입니다.

#헌팅틴 측정의 시련과 고난

이상적으로는 치료 전후에 헌팅틴 수준에서 뇌를 직접 관찰할 수 있는 영리한 방법이 있을 것이며 과학자들은 [추적자 연구](https://en.hdbuzz.net/319)를 통해 그렇게 할 수 있습니다. 그러나 이들은 아직 약물 시험에 사용할 준비가 되지 않았습니다. 대신 과학자들은 척수액에서 발견되는 극소량의 헌팅틴 단백질을 프록시로 측정하고 이러한 측정은 HD 연구의 전체 분야에 대한 기술적 과제입니다. uniQure 연구의 이 부분에 참여한 10명 중 연구원들은 7명에게서만 신뢰할 수 있는 헌팅틴 저하 데이터를 얻을 수 있었습니다. 약을 받은 사람 4명과 가짜 치료를 받은 사람 3명. 이것은 우리가 매우 적은 수의 사람들의 데이터를 보고 있다는 것을 의미하므로 상황이 올바른 방향으로 가고 있는 것처럼 보이지만 여전히 조심해야 합니다.

또 다른 고려 사항은 uniQure의 약물이 이 데이터에 기초하여 저용량 AMT-130을 투여받은 사람들의 건강 및 유해 헌팅틴을 약 50%까지 낮춘다는 것입니다. 공개 프레젠테이션에서 더 긴 노출 또는 더 높은 용량이 헌팅틴의 "너무 많은" 저하로 이어질 수 있는지에 대한 질문이 제기되었지만 여러 가지 이유로 그럴 가능성은 없어 보입니다.

uniQure가 [동물 모델](https://en.hdbuzz.net/302)에 발표한 연구에 따르면 고용량의 약물이 몇 년 동안 안전하고 내약성이 우수합니다. 사람에 대한 데이터는 지금까지의 헌팅틴 수치가 시간이 지남에 따라 점점 낮아지고 있음을 보여주지만 uniQure는 동물 모델 실험에서 보았듯이 12개월 후에 수치가 낮아질 것으로 예상합니다. 그들은 또한 고용량의 약물이 저용량보다 헌팅틴 수치를 훨씬 더 낮추지 않는다는 것을 보여줍니다. 대신 약물이 뇌의 더 많은 부분으로 퍼질 수 있으므로 더 많은 영역에서 동일한 수준의 저하가 나타나며 이는 유익할 것이라고 생각합니다.

마지막으로, 미국과 유럽에는 이미 고용량의 AMT-130을 투여받은 여러 시험 참가자가 있으며, 그들 중 누구도 지금까지 심각한 위험한 부작용이 없었습니다.

#AMT-130의 다음 단계는 무엇입니까?

이 초기 데이터는 AMT-130이 과학자들이 기대했던 것(헌팅틴 수치를 낮추는 것)을 수행하고 있음을 고무하지만 이것이 HD를 치료하는 약물이 되기까지는 아직 갈 길이 멉니다. 여러 시나리오가 가능하며, 모두 uniQure가 2023년 2분기에 발표할 예정인 결과의 결과에 달려 있습니다.

가장 좋은 경우와 가능성이 희박한 시나리오(그러나 우리는 희망할 수 있습니다!)에서 다음 데이터 릴리스는 매우 긍정적인 결과를 얻을 것이며, 이는 uniQure가 가능한 빨리 HD 환자 치료를 시작하기 위해 약물의 가속화된 승인을 추구하도록 촉발할 수 있습니다. 이 단계에서 더 가능성이 있지만 여전히 희망적인 생각은 다음 데이터 업데이트가 우리가 지금까지 도출한 잠정적 결론을 유지한다는 것입니다. 약물은 안전해 보이고, 헌팅틴을 낮추어 표적과 교전하며, 아마도 다음과 같은 몇 가지 징후를 보여줄 수 있습니다. 증상을 개선하거나 HD의 진행을 늦춥니다. 이러한 시나리오에서 uniQure는 100명이 넘는 환자를 등록하고 대조군과 치료군으로 나누어 훨씬 더 큰 규모의 3상 연구를 시작하여 더 많은 인구에서 약물이 실제로 과학자들이 바라는 바, 즉 진행을 늦추거나 멈추게 하고 있는지 확인합니다. HD의.

그러나 2023년의 결과가 우리가 바라는 것과 다를 수 있다는 가능성에 대비해야 합니다. 한 가지 가능성은 약물이 계속해서 안전하지만 헌팅틴 수치가 낮아지지 않는다는 것입니다. 이것은 보기보다 나쁘지 않을 수 있습니다. AMT-130의 측정 가능한 효과를 보려면 시간이 걸릴 수 있습니다. 이 단계에서 무엇을 기대해야 할지 모르겠습니다. 최악의 시나리오는 치료를 받는 사람들에게서 HD의 징후가 더 빨리 진행되는 것처럼 보일 수 있다는 것입니다. 이는 tominersen 시험 결과와 유사합니다. 이 경우 uniQure는 드로잉 보드로 돌아가야 합니다.

모든 추측을 제쳐두고 uniQure는 수술을 개선하기 위한 구체적인 조치를 취하고 있으며 이 시험의 결과가 유리할 경우 AMT-130에 대한 액세스를 계획하고 있습니다. 이 "원샷" 요법의 한 가지 단점은 절차 자체가 하루 종일 걸린다는 것입니다. 세 번째 환자 집단에서 uniQure는 완료하는 데 반나절밖에 걸리지 않는 훨씬 짧은 버전의 수술을 테스트할 계획입니다.

대체로 uniQure의 예비 안전성 및 헌팅틴 감소 결과는 고무적입니다. 우리는 이 전례 없는 유전자 치료 시험에 참가한 용감한 참가자들에게 감사하며 다음 데이터 발표를 간절히 기다리고 있습니다.