VIBRANT-HD 연구는 2022년 초에 시작되었으며 경구로 복용할 수 있는 헌팅틴 저하 약물인 브라나플람에 대한 오랫동안 기다려온 시험이었습니다. 8월 8일 월요일, 우리는 시험 데이터를 모니터링하는 독립적인 위원회의 권고에 따라 투여가 일시적으로 중단되었음을 알게 되었습니다. 이 결정은 브라나플람을 복용하는 일부 참가자가 말초 신경병증으로 알려진 신경에 새로운 문제가 생길 수 있다는 징후 때문에 내려졌습니다. 무슨 일이 있었는지, 다음에 무슨 일이 있었는지 더 이야기해 봅시다.

# HD 유전자와 헌팅틴 낮추기 위한 탐구

헌팅턴병은 유전적이므로 가족에서 대대로 유전됩니다. HD를 유발하는 유전적 돌연변이는 헌팅틴이라는 유전자에서 발생합니다. 이 유전자는 잘못된 RNA 레시피를 생성하여 궁극적으로 매우 긴 헌팅틴 단백질을 생성합니다. 이 단백질은 뇌 세포에 해를 주어 병에 걸리게 하고 결국 사라지게 하며, 이는 HD의 다양한 증상을 유발합니다.

지난 10여 년 동안 HD 치료에 대한 새로운 접근 방식은 헌팅틴 저하라는 기술에 초점을 맞추었으며, 이는 헌팅틴 환자의 뇌에서 유해한 헌팅틴 단백질의 양을 줄이는 것을 목표로 합니다. 지금까지 사람을 대상으로 한 테스트는 매우 침습적이어서 전달하기 위해 빈번한 척추 주사나 뇌 수술이 필요했습니다. 그러나 노바티스는 주 1회 경구 복용 가능한 헌팅틴 저하제를 개발했습니다.

# 브라나플람과 경구 헌팅틴 저하의 약속

branaplam과 VIBRANT-HD 시험의 이야기는 어린이에게 영향을 미치는 SMA로 알려진 다른 질병에서 시작되었습니다. SMA는 또한 유전적입니다. 그것은 아기와 어린 아이들의 근육 약화를 악화시키고 결국 몇 년 안에 치명적입니다.

Branaplam은 원래 SMA의 유전자 치료제로 개발되었습니다. 이것은 splicing modulator로 알려져 있습니다. 본질적으로 이것은 SMA에 관련된 유전자에 대한 RNA 레시피의 재혼합을 조종하고 단백질의 기능을 복원할 수 있음을 의미합니다. 과학의 매혹적인 반전에서 Novartis는 브라나플람이 또한 헌팅틴의 RNA 제조법에 영향을 미칠 수 있으며, 이 경우 헌팅틴이 덜 생성된다는 것을 발견했습니다.

2021년 여름, SMA 어린이를 위한 더 많은 유전자 치료 옵션이 제공됨에 따라 Novartis는 SMA 어린이를 위한 브라나플람 개발을 중단하고 HD를 가진 성인에 대한 노력을 집중하기로 결정했습니다. 이 결정은 HD 모델 동물의 데이터와 건강한 성인에 대한 브라나플람의 초기 안전성 시험에 의해 뒷받침되었습니다. 경구 헌팅틴 저하 치료의 가능성에 대한 HD 커뮤니티의 관심과 2022년 초에 VIBRANT-HD 2상 시험이 시작되었습니다.

# 이번 주 안타까운 소식

VIBRANT-HD 시험은 전 세계 20개 이상의 장소에서 HD 초기 증상이 있는 75명을 대상으로 계획되었습니다. 연구의 주요 목표는 안전성과 척수액에서 측정된 헌팅틴을 낮추는 약물의 능력을 테스트하는 것입니다. 계획은 4개월 동안 매주 한 번씩 액체로 복용하는 브라나플람의 고용량 및 저용량을 테스트하는 것이었습니다. 2022년 초부터 참가자의 첫 번째 코호트만 시험을 시작했습니다. 이것은 약 25명이었고, 약 20명은 저용량 브라나플람을 복용하고 5명은 위약을 복용했습니다.

우리는 오늘 시험에서 안전상의 이유로 투여가 중단되었음을 알게 되었습니다. 우리는 요점으로 바로 갈 것입니다. branaplam은 신경계에 독성이 있을 수 있다는 징후를 보여주고 있었습니다. 이는 의사, 환자 또는 연구 후원자 (노바티스)가 결과를 알기 훨씬 전에 데이터에 액세스할 수 있는 평가자 그룹인 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC)에 의해 결정되었습니다. 이것은 대다수의 약물 시험에서 중요하고 표준적인 관행이며 문제가 발생할 경우 참가자를 안전하게 보호하기 위한 바로 이러한 이유입니다.

연구에서 투여 중단 권고는 특히 브라나플람이 말초 신경병증으로 알려진 뇌 및 척수 외부의 신경에 손상을 줄 수 있다는 징후에 근거했습니다. 신경학적 검사, 신경 전도 연구, HD 증상 평가, 혈액 내 NfL이라는 단백질 수치 측정에서 얻은 증거는 모두 일부 환자가 사지에 새로운 신경 손상을 경험할 수 있다는 우려를 나타냈습니다.

# 다음은 어떻게 될까요?

즉시, 시험에 참여하는 모든 사람들은 할당된 치료를 중단할 것입니다. 그러나 혈액 및 척수액 수집, 신경 건강 검사를 포함한 계획된 연구 약속을 계속해야 합니다. 기본적으로 연구는 계속되지만 브라나플람이나 위약 없이 진행되며 참가자는 다른 안전 징후에 대해 면밀히 모니터링 됩니다. 이것은 브라나플람이 성인 HD에 미치는 영향에 대해 가능한 한 많이 이해하는 데 필수적입니다.

또한 저용량 또는 고용량으로 VIBRANT-HD 시험에 참여하기 시작할 준비가 된 일부 사람들이 있었을 수도 있습니다. 이 사람들은 연구를 시작하지 않을 것입니다. 현재 참가자와 의사는 연구가 끝날 때까지 "맹검" 상태를 유지합니다. 즉, 누가 약물이나 위약을 복용했는지 여전히 모릅니다.

# 이것이 브라나플람과 헌팅틴 수치를 낮추는 데 어떤 의미가 있습니까?

기본적으로 이 시험 중단은 참가자의 신경계에 대한 추가 잠재적 위험으로부터 참가자를 보호하는 방법입니다. 이는 또한 Novartis가 한 발 물러서서 데이터를 분석하고 더 많은 것을 배울 시간을 갖고 브라나플람을 계속 테스트하는 것이 합리적인지 여부를 결정해야 함을 의미합니다.

약물이 HD 환자에게 실제로 안전하지 않을 수 있으며 앞으로 나아가는 것은 선택 사항이 아닙니다. 반면에, 더 낮거나 덜 빈번한 투여를 사용하는 것이 가능할 수도 있고, 브라나플람이 일부 참가자에게 다른 참가자와 다르게 영향을 미쳤을 수도 있습니다. 이 후자의 가능성은 로슈가 특정 집단의 사람들에게 헌팅틴 저하제인 토미네르센의 [새로운 시험을 진행](https://en.hdbuzz.net/316)하는 방식과 유사합니다.

branaplam이 HD를 가진 성인에게 예상보다 훨씬 위험해 보인다는 것은 엄청난 실망입니다. 이것은 물론 VIBRANT-HD의 첫 번째 용감한 시험 참가자에게 특히 어려울 것입니다. 그러나 이 소식은 사람들을 대상으로 한 최초의 경구 헌팅틴 저하 약물에 대해 희망을 품은 지역 사회의 모든 사람들에게 영향을 미칩니다.

즉, 이 소식이 헌팅틴 저하에 대한 희망을 포기할 이유가 아니며, 심지어 경구 헌팅틴 저하에 대한 희망도 아닙니다. Branaplam은 원래 다른 질병을 치료하기 위해 고안되었으며, 헌팅틴을 낮추기는 하지만 "비표적 효과"로 알려진 예상치 못한 문제를 일으키는 다른 이유가 있을 수 있습니다. 현재 임상 시험 중인 또 다른 경구 헌팅틴 저하 약물이 있습니다. PTC-518이라고 하며 PTC Therapeutics에서 개발 중입니다. 회사에서 발표한 데이터에 따르면 해당 약물은 브라나플람에 비해 더 이상적인 약물 특성을 가질 수 있습니다. 중요한 것은 PTC-518이 신체의 나머지 부분에 비해 뇌에 더 많이 축적된다는 점이며 뇌는 HD의 주요 치료 목표입니다. 우리는 브라나플람 결과를 소화한 후 PTC의 업데이트를 기대하지만 전문가들이 안전하다고 생각한다면 시험을 계속할 수 있기를 바랍니다.

# 감사와 전진

이러한 경구용 약물 외에도 다양한 분야에서 헌팅틴 저하에 대한 다양한 접근법을 연구하고 있으며 uniQure와 Wave에서 진행 중인 임상 시험을 진행하고 있으며 Roche의 다음 연구는 계획 단계에 있습니다. 또한 올 여름과 가을에 몇 가지 중요한 HD 연구 회의가 다가오고 있으며 전 세계 HD 임상 연구 및 기초 연구 실험실에서 공유할 흥미로운 소식이 있을 것입니다.

HD 커뮤니티와 헌팅틴 저하 약물이 HD에 대한 효과적인 치료제가 되기를 희망하는 사람들에게 오늘이 힘든 날이라는 데는 의심의 여지가 없습니다. 그러나 우리가 흔히 말하듯이 과학은 누적되며, 우리가 올바르게 수행하면 클리닉에서의 실패조차도 우리가 시험을 시작하기 전에 알고 있던 것보다 더 많은 것을 가르쳐 줄 수 있습니다.

전체 커뮤니티는 VIBRANT-HD 연구 참가자에게 막대한 빚을 지고 있습니다. 그들은 신속하게 연구에 등록했고 그들의 참여 덕분에 가능한 한 빨리 이 시점에 도달할 수 있었습니다. 그들의 사심 없는 공헌은 다음 연구의 설계가 VIBRANT-HD에서 배운 교훈을 고려하도록 하고 HD에 대한 효과적인 치료법이 있는 날에 우리를 더 가깝게 만들 것입니다.