 뇌를 파괴하는 돌연변이 단백질이 일으키는 헌팅톤병은 급격한 기분변화(mood swings)와 경련으로부터 시작하여 치매와 사망으로 끝을 맺는다. 약 3만 명의 미국인들이 헌팅톤병으로 고통받고 있지만, 근본적인 치료법은 없는 실정이다. 그러나 마우스를 대상으로 한 실험에서 새로운 유전자교정법이 돌연변이 단백질의 생성을 효과적으로 중단시키는 것으로 밝혀져, 강력한 헌팅톤병 치료법이 등장하리라는 희망을 주고 있다.
새로운 유전자교정법은 그 유명한 CRISPR로, RNA가 인도하는 유전자절단 효소를 세포 안으로 들여보내 DNA의 일부를 잘라내거나 첨가하는 기술이다. 스위스 로잔 대학교의 니콜레 데글론 박사(신경과학)가 이끄는 연구진은 10월 19일 시카고에서 열린 신경과학회 컨퍼런스에서, CRISPR을 이용하여 마우스의 헌팅톤병을 치료해 본 결과 고무적인 성과를 얻었다고 발표했다.
여러 신경질환 중에서도, 헌팅톤병은 CRISPR을 적용하기에 안성맞춤으로 여겨진다. 왜냐하면 헌팅톤병은 단일유전자에 의해 초래되는 것으로 알려져 있기 때문이다. 즉, 헌팅톤병은 헌팅틴(Htt: huntingtin)이라는 정상단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 CAG 코돈이 비정상적으로 반복되고, 이것이 Htt의 아미노말단에 폴리글루타민 반복(polyglutamine repeat)을 초래함으로써 발생하는 것으로 알려져 있다. 돌연변이를 일으킨 Htt(mHtt)는 잘못 접히고(misfolding) 서로 엉겨붙어 독성 올리고머종(toxic oligomeric species)을 형성하기 때문에, 이를 효과적으로 제거하지 않으면 세포를 죽음으로 몰고 가 헌팅톤병을 일으킬 수 있다.
데글론 박사는 CRISPR가 mHtt의 생성을 줄일 수 있는지를 알아보기 위해 이번 연구에 착수했다. 연구진은 바이러스를 전달체로 이용하여, 두 그룹의 건강한 성체 마우스에게 돌연변이 헌팅틴 유전자를 도입했다. 그리고는 그중 한 그룹에게만 (Cas9라는 유전자가위와, 헌팅틴 유전자를 겨냥하는 RNA가 포함된) CRISPR-Cas9 시스템을 주입했다. 연구진은 CRISPR-Cas9 시스템으로 헌팅틴 유전자의 시작 부분을 절단함으로써, 헌팅틴 단백질의 생성을 영구적으로 중단시켜 mHtt의 축적을 막을 생각이었다.
연구진의 생각은 적중했다. 불과 3주 만에 두 그룹의 마우스는 현저한 차이를 드러냈다. CRISPR로 치료받은 마우스들은 대조군 마우스들에 비해 mHtt 축적이 약 90% 감소한 것으로 나타난 것이다. "90%의 감소율은 헌팅톤병 치료사(史)를 완전히 바꿔놓은 것이다. CRISPR은 DNA 기반 치료법의 새 장(章)을 열었다. 우리는 이제 누군가의 여생(餘生)에 영구적인 도움을 줄 수 있게 되었다"고 연구진은 말했다.
그러나 로체스터 대학교의 압델라티프 벤레이스 박사(신경과학)는 이번 연구의 실용성이 부족하다고 지적했다. CRISPR이 돌연변이 유전자와 건강한 유전자를 아직 구별하지 못하므로, 모든 헌팅틴 단백질을 무차별적으로 제거하게 된다는 것이다. "전형적인 헌팅톤병 환자들에게는 한 쌍의 헌팅틴 유전자 중 하나에 결함이 있다. 그런데 유전자의 시작 부분을 겨냥할 경우, 두 유전자가 모두 영향을 받게 된다"고 그는 말했다. "mHtt에 대한 특이성(specificity)이 부족하다면 큰 문제다. 왜냐하면 헌팅톤병 치료효과는 몇 달 ~ 몇 개월 동안만 지속되는 게 아니라, 평생을 가는 것이기 때문이다. 건강한 헌팅틴 단백질의 역할은 아직 밝혀지지 않았지만, 기본적 세포기능(예: 물질수송, 화학신호)에 관여하는 것으로 여겨진다. 둘 중 하나의 유전자를 남겨놓아, 본연의 기능을 수행하도록 하는 것이 바람직하다"고 그는 덧붙였다.
데글론 박사는 이미 개선방안을 마련하는 연구에 착수했다. 그녀가 이끄는 연구진은 SNP(single nucleotide polymorphism)를 정확히 겨냥하는 방법을 연구하고 있으며, 인간화 마우스(인간의 헌팅틴 유전자를 보유한 마우스)를 이용한 실험도 추진할 예정이다. "이번 연구는 시작일 뿐이다. 앞으로 넘어야 할 산이 많지만, 그렇다고 낙담할 필요는 없다"고 그녀는 말했다.
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