정밀한 헌팅틴-돌연변이 단백질을 표적으로 하는 헌팅틴을 낮추는 약물 임상시험

HD치료법에 대한 새롭고 흥미로운 챕터가 시작되었습니다. 웨이브 라이프 사이언스 (WAVE Life Sciences)는 HD로 인한 돌연변이 단백질을 낮추는 혁신적인 신약 2종에 대한 임상 시험인 프리시젼-HD1과 2를 발표했습니다. 우리는 헌팅틴 낮추기라는 이 새로운 접근 방법에 대해 기쁘게 생각하지만 아직 초기단계이고 이 약들이 사람들에게 안전하고 효과적임을 보여주기에는 아직 먼 길을 걸어야 합니다.

우리는 왜 huntingtin 단백질의 양을 낮추려고 할까요?

유전자가 우리 세포가 우리 몸을 만들기 위해 사용하는 지침서라면, DNA는 매뉴얼이 쓰여지는 언어입니다. 각 장은 다른 단백질을 만들어 내고 이 수천 개의 다른 단백질들이 우리 몸의 모든 세포를 구성하고 있습니다. 공식적으로 HD 유전자는 HTT 라고 불리며 지시에 포함된 단백질을 헌팅틴이라고 합니다.

인간은 HTT 유전자의 사본을 2개 가지고 있습니다. HD는 돌연변이로 인해 하나의 사본이 너무 커질 때 발생합니다. 돌연변이 유전자의 사본체로 만들어진 확장된 단백질은 우리 세포, 특히 뇌세포에 독성을 줍니다. 우리는 HD 마우스 모델에서 돌연변이 huntingtin 단백질의 수준을 낮추면 HD 특징적인 증상이 현저하게 개선되어 사람들에게서도 비슷한 치료법이 효과적일 수 있다는 희망을 제공합니다.

헌팅틴을 낮춘다는 것의 의미란 무엇인가요?

우리가 많은 항생제와 항암제를 사용한 것과 같은 방식으로, 헌팅틴 단백질을 억제하기 위해 자연적 과정 중 하나를 활용할 수 있습니다. 헌팅틴의 경우에서는 세포가 자신의 DNA를 유지하고 복사하는 수단을 의미합니다.

우리 세포의 내부에서 발견된 DNA는 일반적으로 잘 알려진 이중 나선 형태로 서로 얽혀있는 두 개의 고리로 된 DNA 가닥으로 만들어져 있습니다. 이러한 쌍으로 된 가닥은 각 가닥을 떼어내어 새로운 사본을 만들기 위한 주형으로 사용되며 세포가 DNA를 복제할 수 있도록 합니다. 이 과정의 여러 지점에서 세포는 DNA를 복제할 때 일종의 발판으로서 RNA를 사용합니다. 복사가 완료되면 이 발판을 제거해야 하므로 세포는 RNA와 DNA 결합체를 효율적으로 분해하도록 진화되었습니다.

세포는 RNA를 또 다른 목적으로 사용하는데, 이는 세포 전체에 유전자 메시지를 전달하는 것 입니다. 세포가 기능을 수행하기 위해 특정 단백질 (헌팅틴 단백질)을 필요로 할 때 세포의 DNA 관리자에게 요청을 보냅니다. DNA는 소중합니다. 우리가 우리의 DNA를 망쳐 버리면 우리는 암이 걸리거나 죽게 됩니다. 그래서 DNA의 세포 관리자가 요청된 유전자의 사본을 만듭니다. 사본은 DNA가 아닌 RNA의 언어로 만들어집니다. mRNA라고 하는 이 RNA 메시지는 더 많은 huntingtin 단백질을 만들기 위해 세포 제조 공장에서 사용됩니다.

DNA와 단백질 생산과정 사이의 중간단계에 있는 이 mRNA 이동 정보가 huntintin 저하 약물의 표적입니다. 이 약물의 목표는 여러 가지 면에서 이 메시지를 파괴하는 것이며, 세포의 기계 장치가 특정 단백질을 생산하는데 사용되는 지침서를 거부하도록 합니다.

이것은 HD와 어떤 관련이 있습니까? 안티센스 올리고 뉴클레오티드 또는 ‘ASO'를 t. ASOs는 자연적으로 만들어지는 것이 아니라 과학자에 의해 만들어지는데, 특정 메신저 RNA 물질을 파괴하도록 세포를 속일 수 있습니다. 본질적으로, ASO는 세포에 들어갈 수 있도록 변형된 짧은 DNA줄기와 유사합니다. 일단 들어 오면 ASO는 HD 유전자의RNA메신저에서만 발견되는 하나의 특정 서열에만 붙습니다.

DNA를 복사하기 위한 발판과 어떻게 그것들이 정리되는지 기억하나요? 세포가 RNA (HD 메시지) 조각에 붙어있는 DNA (이 경우 ASO) 줄기를 볼 때, 그들은 그것이 조금 남아있는 발판 조각이라고 생각하여 파괴시킵니다. 보다시피, 우리는 그 세포 내부에서 발견되는 수만 개의 RNA 분자 중 단 하나만 파괴하도록 세포를 속였습니다.

주요 문제는 만들어진 ASO를 뇌에 주입하는 것인데, 이는 ASO가 뇌의 혈관벽을 가로 지르지 못하기 때문입니다. 우리는 뇌와 척수를 감싸고 완충하는 뇌척수액 (CSF)에 직접 주입함으로써 이 문제를 해결할 수 있었습니다. 거기에서 ASOs는 뇌 세포로 흡수되어 한 달 정도 동안 표적 단백질을 계속 억제합니다. 그 후 더 많은 양의 주사가 필요합니다.

진행중인 ASO 시험과 다른 점은 무엇입니까?

이오니스 (Ionis) 제약 회사는 현재 huntingtin RNA를 표적으로 하는 ASO를 사용하여 종료에 근접한 흥미로운 임상시험을 진행하고 있습니다. Ionis ASO는 정상적 유전자 사본과 돌연변이 사본에서 오는 RNA를 구별하지 않으므로 정상 단백질과 돌연변이 단백질 양을 동시에 낮춥니다. 이것은 우리가 이 치료법을 통해 조심스럽게 진행하는 이유 중 하나입니다. 정상 단백질의 양을 낮추는 것이 안전 할 수도 있지만 장기적으로 보았을 때 잠재적으로 해로울 수도 있습니다. 우리는 정상적인 단백질을 가지는 것이 아기의 발달에 정말로 중요하다는 것을 알고 있습니다. 그러나 몇몇 동물을 대상으로 한 연구에 따르면 성인의 정상 및 돌연변이 버젼 단백질의 약 50 % 정도까지 억제하는 것은 안전하고 증상을 개선할 수 있다는 것을 보여주었습니다.

WAVE의 시도는 두 약물이 돌연변이 유전자만 표적으로 하도록 하기 때문에 이 문제를 해결할 수 있습니다. 그들은 단일 뉴클레오타이드 다형성 (single nucleotide polymorphisms) 또는 'SNPs’( ‘스닙스'라고 발음 됨) 라고 불리는 DNA의 미세한 유전적 차이를 표적으로 두고 있습니다. 이 SNP를 연에 매달려있는 다른 색깔의 리본으로 생각해보세요. HD를 가진 모든 사람들은 2 개의 '좋은’ 종류의 연과 ‘나쁜’ 종류의 연을 날리고 있습니다. ASO를 나쁜 연을 격추시키고 싶은 무인 항공기(드론) 라고 생각해보십시오. 불행히도 무인 항공기는 연 자체가 좋은지 나쁜지의 차이점을 알 수 없습니다. 그러나 꼬리에 있는 다른 색깔의 리본을 인식 할 수 있고 리본들을 격추시키는 것 자체도 연 자체를 한번에 없애는 것 만큼의 효과과 있습니다.

WAVE는 HTT 유전자에 있는 2 개의 SNP를 표적으로하는 ASO를 설계했습니다. 이것이 두 개의 별도 임상 시험을 시작한 이유입니다. 이러한 SNP는 정상 및 돌연변이 HTT 유전자에서 그 서열이 다른 경향이 있기 때문에 선택되었습니다. 좋은 및 나쁜 연 꼬리의 그 한 지점에 있는 리본은 다른 색상인 경향이 있고 드론에 의해 구별됩니다. 과학적 언어로 'rs362307'이라고 불리는 첫 번째 SNP의 위치에서 HD 환자의 절반이 좋은 연과 나쁜 연에서 색이 다른 리본을 가지고 있습니다. 두 번째 SNP 인 'rs362331'의 경우 HD 환자의 40 %가 서로 다른 색깔의 리본을 사용합니다. 전반적으로 유럽과 미국에서 HD 환자의 2/3 이상이 서로 다른 리본을 사용해야 이러한 약 중 하나가 나쁜 연을 격추시킬 수 있습니다.

불행히도, 약 1/3의 사람들이 동일한 리본을 좋은 연과 나쁜 연 모두에서 가지고 있음을 의미하므로 이 약물이 돌연변이 HTT 유전자를 선택적으로 타겟할 수 없습니다. 그러나 약이 사람에게서 효과를 보인다면 다른 리본을 대상으로 새로운 ASO를 개발하는 것에 대한 강한 동기 부여가 있을 것입니다.

이 약들이 효과가 있다는 증거는 무엇입니까?

WAVE에서 진행되는 임상시험들은 회사가 이 약물들을 HD 동물 모델에서는 연구하지 않았다는 점에서 특이합니다. 연구자들이 사용하기 선호하는 쥐 및 다른 동물들도 2 개의 HD 유전자를 가지고 있습니다. 그러나 사람과 쥐 사이에는 사람과 사람사이에서보다 훨씬 더 많은 유전적 변이가 있습니다. 즉, WAVE의 ASO가 타겟으로하는 SNP 변형은 마우스와 공유되지 않으므로 테스트 할 수 없습니다.

WAVE는 무엇을 했습니까? WAVE가 디자인 한 특정 약물은 페트리 접시에 있는 세포에서 테스트를 거쳤습니다. 페트리 접시에서는 돌연변이 단백질을 성공적으로 낮추었으며 정상 버전은 상대적으로 손상되지 않았습니다. WAVE의 연구자들은 HD의 경우 HD 유전자를 낮추는 것이 매우 명확하므로 추가적인 동물 연구는 시간 낭비가 될 것이라고 합니다.

그렇다고 이 시험들이 안전하지 않다는 것은 아닙니다. 어느 약이던 사람에게 투여되기 전에 동물에서 독성이 없는지를 철저히 시험해야 합니다. WAVE는 이 약물이 독성이 없음을 입증하기 위해 진행한 동물에서 진행된 실험에 대한 세부내용을 공개적으로 발표하지 않았지만 이러한 실험을 진행시키는 규제 당국은 이러한 실험들의 결과를 보고받았을 거라고 확신합니다.

이 임상시험들은 어떻게 구성되어있습니까?

WAVE 임상시험들은 공식적으로 * 1b / 2a * 단계 시험이라고 불립니다. * 1 단계 * 연구는 소수의 자원 봉사자들을 통해 약물을 안전하게 사용할 수 있는지를 이해하는 것이 주 연구의 목표입니다. 일반적으로 2 단계 연구는 약이 효과가있을 수 있다는 증거를 수집하기 위해 약간 더 많은 사람들을 대상으로 실시합니다. WAVE 시험과 같은 경우 모든 사람이 가능한 빨리 진행되기를 원하기 때문에 1 단계와 2 단계 임상 시험의 여러 측면을 결합하는 시험을 구성했습니다. 즉, 약물이 독성인지와 (1 단계), HD의 여러 중요한 증상 (2 단계)에 영향을 주는지 여부를 동시에 테스트합니다.

진행중인 Ionis 임상 시험과 유사하게, WAVE의 약물은 요추 천자에 의해 뇌척수액에 주사 될 것입니다. 이것은 연구자들이 뇌와 척수를 둘러싼 약간의 척수액을 수집 할 수 있도록 해줌으로써 이제 유해한 헌팅턴 단백질의 레벨을 측정 할 수 있게 되었습니다. 이것이 WAVE가 뇌에서 돌연변이 huntingtin 단백질의 수준을 줄이기 위해 시도하고있는 것을 실제 측정값으로서 증명할 수 있도록 해주기를 바랍니다.

어떻게 임상시험에 참여할 수 있습니까?

WAVE는 2개의 임상시험에 각 각 전세계 HD 환자 50 명을 모집하는 것을 목표로 하고 있습니다. 시작하는 숫자는 적지만 약이 안전하다면 더 많은 사람들을 대상으로 살펴보기 위해 더 큰 시험으로 넘어갈 것입니다. 현재 연구는 캐나다에서 시작되어 유럽과 미국에 환자를 등록 할 예정입니다. 조건은 18 세 이상의 성인이어야 하며 증상이 나타나기 시작했어야 합니다. 단순히 보는 것만으로 DNA에 있는 리본이 어떤 색깔인지 알 수있는 방법이 없기 때문에 조건에 해당되는 사람들은 유전자 검사를 받게되며, 두 SNP 중 하나가 있으면 시험에 포함됩니다. 참여하는 가장 좋은 방법은 임상 팀에 연구에 대한 관심을 표명하는 것입니다.

HD에 있어서의 의미는 무엇입니까?

우리는 이오니스 ASO가 HD를 늦추거나 멈추게 하는 최초의 약물이 되기를 모두 희망합니다. 그러나, 이 약물들이 사람들에게 사용 된 것은 이번이 처음이라는 사실을 깨닫는 것이 중요합니다. 이 약들을 통해 쥐들이 호전되었었지만 인간은 매우 다른 종입니다. 어른에게서 단백질 수준을 낮추더라도 이미 초기에 일어난 손상은 돌이킬 수 없기 때문에 효과적이지 않을 수 있습니다. 사람은 또한 생쥐에서 발생하지 않은 부작용이 있을 수 있습니다. WAVE의 약물은 정상 단백질의 수준에 영향을 주어서는 안되지만 다른 RNA와 반응하여 단백질 수준을 낮출 수도 있습니다. 그러나 우리는 huntingtin을 낮추는 치료법에 대해 매우 낙관적이며, WAVE의 최근 연구는 흥미 진진한 발전 일 수 있다고 생각합니다.