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huntington [작성일 : 2022-02-02 12:15:13 ]   
제목 HD 및 히스타민: 스트레스 받는 뇌 대화를 잠재우기 위해 혼성 수용체를 겨냥합니다

도파민은 헌팅턴 병에서 불균형해지는 뇌의 중요한 화학적 전달물질입니다. 연구원들은 최근 HD 마우스에서 잡종 도파민 수용체에 작용하는 항히스타민제를 사용하여 균형을 회복하고 증상을 치료하는 창의적인 방법을 설명했습니다. HD 치료법에 대한 혁신적인 접근 방식이지만, 그렇다고 HD 치료를 위한 알레르기 치료제에 손을 대기 시작하지 마십시오.


# 신경전달물질: 뇌를 말하게 만듭니다.


우리의 뉴런은 세포 사이의 공간을 가로지르는 화학 물질 덩어리들을 이용하여 의사소통을 합니다. 이 중요한 화학물질들은 신경전달물질로 알려져 있고, 그것들은 우리의 몸과 뇌의 활동을 조종하는 전기 자극을 유발합니다. 어떤 신경전달물질은 뇌에서만 발견되고, 어떤 것들은 심장, 면역 체계, 내장 그리고 신체의 다른 부분들에서도 발견됩니다.


신경전달물질 메시지를 받아들이기 위해, 뇌세포는 수용체라고 불리는 화학적 수신기를 가지고 있습니다. 약물 설계는 종종 우리의 감정, 인식, 움직임에 영향을 미치는 화학적 메시지에 영향을 주기 위해 이 수용체를 이용합니다. 수용체에 달라붙어 신경전달물질을 차단하거나 증강시키는 약물은 불안과 편두통에서 파킨슨병의 뻣뻣함이나 HD의 과도한 움직임에 이르기까지 뇌 질환의 다양한 증상들을 치료할 수 있습니다.


일반적으로, 신경전달물질의 각 유형은 각각 다른 종류의 수용체에 맞습니다. 하지만 종종 세포가 하나 이상의 화학 전달 물질을 받을 수 있는 다목적 수용체를 갖는 것은 유용합니다. 최근 한 과학자 그룹이 두 가지 다른 종류의 신경전달물질인 도파민과 히스타민을 받을 수 있는 혼합 수용체를 연구했습니다. 그들은 도파민을 진정시키고 HD 마우스의 증상을 개선시키기 위해 히스타민을 목표로 한 약을 사용했습니다.


불행히도 일부 뉴스 소식통들은 어그로 있는 제목들로 기사를 내보냈는데, 항히스타민제로 알려진 알레르기 약이 헌팅턴 병을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 시사하는 제목의 뉴스들을요. 비록 이것은 사실이 아니지만, 이 알레르기 약 연구는 미래의 HD 치료를 위해 잠재적으로 탐구될 수 있는 도파민과 히스타민 사이의 중요한 연관성을 지적합니다.


# 도파민과 히스타민


신경전달물질로 간주되는 화학물질이 100개가 넘지만, 대부분의 뉴런 대 뉴런 메시지는 작은 세트의 뉴런으로 이루어집니다. 메시지의 미묘함은 신경전달물질을 수신하고 세포가 어떻게 반응할지를 결정하는 데 도움을 주는 수백 개의 수용체로부터 옵니다. 마찬가지로, 많은 개인들이 같은 뉴스를 수신할 수 있고 그것에 대해 완전히 다른 반응을 보일 수 있는 것과 같습니다.


여러분은 신경전달물질인 도파민에 대해 들어보셨을 것입니다. 도파민은 때로 "보상" 화학물질로 알려져 있습니다. 도파민은 실제로 슬롯머신에서 이기고, 정답을 얻거나, 맥주를 마시는 것에 대한 기분 좋은 반응을 일으키는 역할을 합니다. 하지만 도파민은 다양한 수용체와 결합할 수 있기 때문에, 뇌와 신체의 다른 많은 행동들과 움직임, 지각, 그리고 동기 부여의 통제에도 관여합니다. HD의 행동적, 정서적, 육체적 증상은 뇌의 도파민 메시지 송수신 변화와 도파민을 이용하여 서로 대화하는 세포들의  손상이나 상실의 원인이 큽니다.


여러분은 아마 벌에 쏘인 것에 반응하여 부풀어 오를 때나 나무들이 꽃을 피울때 우리에게 재채기를 하게 하는 것의 원인인 가장 잘 알려진 화학 전달 물질인 히스타민에 대해서도 들어봤을 것입니다. 여러분은 심지어 꽃이나 애완동물에 대한 몸의 반응을 막기 위해 정기적으로 항히스타민제를 복용할지도 모릅니다. 하지만 다른 종류의 히스타민 수용체는 신경계 전체에서 발견되는데, 그것들은 다른 화학 물질의 방출을 조절하고 식욕과 생각과 같은 다양한 기능을 조절하도록 도와줍니다. 우리는 보통 히스타민제를 헌팅턴의 질병과 연관짓지 않습니다. 하지만 최근의 연구에 따르면 연관성이 있을수도 있다고 합니다.


# 하이브리드 수용체와 HD 약물.


도파민과 히스타민 같은 화학 전달자를 위한 신경전달물질 수용체는 레고 세트와 같은 서브 유닛으로 만들어집니다. 때때로 우리의 세포는 두 가지 다른 종류의 서브유닛을 혼합하고 일치시켜 두 개의 신경전달물질을 받을 수 있는 잡종 수용체나 "이종" 수용체를 얻습니다. 도파민-히스타민 이종 수용체는 몇 년 전에 발견되었고, 과학자들은 최근 도파민 전달에 영향을 미치는 히스타민 수용체를 겨냥한 약물을 사용할 수 있었습니다.


우리는 도파민이 HD에서 다양한 방식으로, 특히 선조체라고 불리는 뇌의 영역에서 잘못된다는 것을 알고 있습니다. 이 부위는 많은 도파민 수용체를 포함하고 있으며 특히 HD 증상을 유발하는 손상에 취약합니다. 예를 들어, HD를 가진 사람들은 "이봐 근육, 움직이지 마!"라는 메시지를 전달하기 위해 도파민을 필요로 하는 선조체의 세포를 점차 잃어버리고, 다른 세포들도 "움직여, 움직여!"라고 외치기 위해 도파민을 사용합니다. 한편, 다른 뉴런들은 "움직여!" 메시지를 더 크게 만들어 통신 과부하를 야기시키는 도파민 여분을 방출하고 있습니다. 더 많은 세포들이 스트레스를 받고 소리를 지르는 것에 싫증을 느끼면서, 사람의 몸은 너무 많이 움직이기 시작하고, 행동과 사고 패턴이 바뀝니다.


뉴런에 대한 스트레스를 줄이고 HD 증상을 치료하기 위한 한 가지 방법은, 더 적은 도파민 물질을 방출하게 하거나 도파민 수용체를 덮는 약을 첨가함으로써 도파민 메시지의 양을 줄이는 것입니다. 이것은 발신 전화의 수를 줄이거나 스피커를 음소거하는 것과 같습니다. tetrabenazine, deutetrabenazine, haloperidol과 많은 다른 약물들은 도파민 호출량을 낮추는 데 집중합니다. 이러한 약물은 다양한 HD 증상을 관리하는 데 효과적일 수 있습니다.


그렇다면 왜 우리는 도파민이 히스타민과 어떻게 상호작용하는지에 대해 관심을 가질까요? 아시다시피, 도파민에 직접적으로 효과가 있는 많은 약들 또한 졸음, 기분 변화, 심지어 소화기 문제와 같은 부담스러운 부작용을 동반합니다. 도파민 수용체의 엄청난 분포 때문입니다. 이 문제를 해결하기 위해, 어떤 연구원들은 몸의 다른 부분들에서 도파민의 메시지를 조용히 하지 않고 뇌와 같은 특정한 장소에서 도파민을 조용히 하는 방법에 초점을 맞추었습니다. 그 특수성을 얻기 위한 최근의 한 가지 접근 방식은 이종 수용체를 목표로 하는 것입니다.


# 혼합 메시지: 항히스타민제로 도파민을 진정시킵니다


주로 스페인과 영국에 기반을 두고 있는 피터 맥코믹 박사가 이끄는 과학자들은 최근 혼합 도파민-히스타민 수용체에 초점을 맞췄습니다. D1R-H3R heteromer 이라고 불리는 이 모델은 복잡해 보이지만 설명하겠습니다. 이 수용체는 H3 히스타민 수용체와 D1 도파민 수용체의 조합입니다. H3 히스타민 수용체는 신경전달물질(도파민 포함)을 수정하고 수면 패턴을 조절하며 인식에 영향을 주는 데 중요합니다. 이것은 알레르기와 관련된 것이 아니다. D1 도파민 수용체는 신경계에서 가장 풍부한 도파민 수용체입니다. 그들은 움직임을 장려하고("이동!"을 외치며) 특정 동작을 제어하는 것을 포함한 많은 기능을 가지고 있습니다.


맥코믹과 동료들은 다른 그룹들과 함께 이전에 D1R-H3R 이종 수용체와 도파민과 히스타민 메시지에서 겹치는 것을 발견했습니다. 새로운 실험에서, 그들은 D1R-H3R 이종 수용체가 선조체를 포함한 어린 쥐의 뇌 전역에서 발견되었다는 것을 보여주었습니다. 건강한 쥐들이 나이가 들면서, 그들은 이러한 혼합 수용체를 유지했습니다. 그러나 HD 쥐는 생후 5개월 무렵부터 D1R-H3R 이종 수용체를 잃기 시작했습니다. 5개월은 HD 마우스에게 초반 중년 나이와도 같은, 초기"증상":새로운 작업을 학습하는 어려움과 환경에서의 새로운 것에 대한 혼란같은 증상이  보이기 직전의 나이입니다.


다음으로 연구팀은 그들이 도파민 메시지 과부하로부터 뇌세포를 보호하고 히스타민에 간섭하여 아픈 쥐들을 치료할 수 있을지 궁금해했습니다. 그렇게 하기 위해, 그들은 H3 수용체를 차단하는 thioperamide라고 불리는 항히스타민제를 사용했습니다. thioperamide가 D1R-H3R 이종 수용체에 도착하면, 세포는 히스타민 메시지를 덜 받을 뿐만 아니라 도파민 메시지도 덜 받게 됩니다. 만약 당신이 유선전화로 전화를 걸어본 적이 있다면, 그것은 통화중 신호를 받는 것과 같습니다 – 다른 사람은 통과할 수 없습니다.


과학자들이 실험용 접시에서 자란 HD 세포에 히스타민 차단제 thioperamide 성분을 첨가했을 때, 세포들은 반응했고 도파민 과부하 앞에서 더 잘 살아남았습니다. 아직 D1R-H3R 이종 수용체를 가진 5개월 된 HD 마우스에서는 thioperamide가 뉴런을 보호하고 움직임과 행동을 개선했습니다. 하지만, 혼합 수용체가 더이상 있지 않은 7개월 된 HD 생쥐에서는, thioperamide가 뉴런을 보호했지만, 행동이나 움직임에 더 이상 도움이 되지 않았습니다.


# 알레르기 약 좀 사올까요?


이 연구의 결과는 히스타민 메시지를 간섭함으로써 도파민 메시지를 잠재우는 것이 가능하다는 것을 확인합니다. 이 논문의 주요 실험은 HD 세포와 쥐를 대상으로 이루어졌지만, 연구원들은 또한 HD를 가진 사람과 그렇지 않은 사람의 기증된 뇌를 연구했습니다. 연구원들은 사람들에게서도 D1R-H3R 이종 수용체를 발견했지만, HD를 가진 사람들은 쥐들처럼 시간이 지남에 따라 그것들을 잃어버렸습니다. 게다가, thioperamide는 쥐들이 처음 아플 때 가장 도움이 되었습니다. 이것은 하이브리드 수용체를 목표로 하는 가장 좋은 시기가 HD의 초기 단계라는 것을 암시합니다.


도파민과 히스타민 메시징의 중복을 활용하는 것은 지난 10년 동안 여러 번 등장한 HD 치료법에 대한 흥미로운 접근법입니다. 하지만, 알레르기 증상을 퇴치하기 위해 우리가 복용하는 항히스타민이 HD로부터 뉴런을 보호한다는 것을 확실히 의미하는 것은 아니다. 이러한 약물들은 다른 히스타민 수용체들에서 효과가 있는 반면,  H1 (Benadryl과 같은 처방전 없이 살 수 있는 약물에 의해 대상화됨)과 H2 (Pepcid AC와 같은 약물에 의해 대상화됨), thioperamide는 H3 수용체를 막습니다. 그리고 그 하나, 둘, 셋이 중요합니다. 마치 여러분이 특정한 사람에게 전화를 하고 싶다면, 올바른 번호가 필요합니다.


히스타민-도파민 이종 수용체에 대한 연구 노력을 집중시키는 주요 이유 중 하나는 도파민 수치를 직접적으로 변화시킬때 나타나는 원치 않는 부작용을 피하기 위해서입니다. 하지만 히스타민 표적은 또 자체적인 부작용이 있으며 thioperamide도 예외가 아니다. 히스타민 수용체에 효과가 있는 것으로 발견된 최초의 약물 중 하나였으며, 실제로 인체 실험에서 다른 질병들에 대한 테스트를 받았지만, 특히 간에서 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.


HD에 대한 인체 thioperamide 실험은 실행될 가능성이 높은 건 아니지만, 이종 수용체가 HD의 잠재적인 약물 대상이라는 것을 증명한 것은 이번이 처음입니다. 미래의 연구는 신체의 다른 부분에서의 효과를 예방하면서 뇌 세포를 보호하도록 설계된 치료의 특수성을 증가시키기 위해 이 새로운 지식을 사용할 것입니다. 이 연구는 HD 치료법에 많은 창의적인 접근법 중 하나인 뉴런이 소통하는 방식을 변형시키는 방법을 조명합니다.

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