새로운 분자가 실험실 모델에서 Huntington의 질병 변이를 역전 시킬 수 있습니다.

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huntington

[작성일 : 2022-01-11 12:18:29 ]

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캐나다와 일본의 과학자들로 구성된 협력 팀은 헌팅턴 병의 다른 실험 모델에서 CAG 반복 길이를 바꿀 수 있는 작은 분자를 발견했습니다.

# CAG 반복은 불안정합니다.

헌팅턴 병은 헌팅틴 유전자에 있는 C, A, G 화학 글자가 늘어남에 따라 발생하며, 반복 횟수가 임계 한계를 넘을 때까지 반복됩니다. HD를 얻기 위해서는 최소 36개의 CAG 반복이 필요합니다.

사실, 이러한 반복은 불안정할 수 있고, HD 환자의 삶 전체에 걸쳐 계속 커질 수 있지만, 반복의 변화 속도는 신체의 각각 다른 조직에서 다양합니다.

혈액에서, CAG 반복은 매우 안정적이기 때문에 HD 유전자 혈액 검사 결과는 신뢰할 수 있는 상태를 유지합니다. 그러나 CAG 반복은 움직임에 관여하는 뇌의 일부 깊은 구조에서 특히 빠르게 확장될 수 있습니다. 1000 CAG 반복으로 성장할 수 있습니다. 과학자들은 반복 팽창과 뇌세포 퇴화 사이에 상관관계가 있을 수 있다고 생각하는데, 이것이 왜 특정 뇌 구조가 HD에 더 취약한지 설명할 수 있을 것입니다.

# 그런데 왜죠?

이로 인해 CAG 반복이 커지게 된 원인이 무엇인지 의문이 제기되고 있습니다. **DNA 수리**와 관련이 있는 것 같습니다.

우리 모두는 햇빛과 간접흡연, 노화, 그리고 우리가 먹는 것에 이르기까지 매일 DNA 손상에 노출됩니다. 수백만 년 동안, 우리는 유전자가 우리의 세포를 죽이거나 암을 유발하기 전에 우리의 유전자에 가해진 손상을 신속하게 복구하기 위해 DNA 복구 시스템을 복잡하게 발전시켜 왔습니다. 모든 세포 기계와 마찬가지로, DNA 수리 기계는 특정 유전자의 지시를 따름으로써 만들어집니다. 사실상, 우리의 DNA는 스스로를 회복시키기 위한 지침을 포함하고 있습니다. 이것은 매우 세심하지만 꽤 멋지기도 합니다.

우리는 몇 년 전부터 HD의 특정 마우스 모델은 DNA를 복구하는데 덜 효율적인 시스템을 가지고 있고, 그 마우스들은 더 안정적인 CAG 반복을 가지고 있다는 것을 알고 있었습니다. 게다가, 특정 DNA 복구 유전자를 모두 삭제하면 반복 확장과학자들로 구성된 협력 팀은 헌팅턴 병의 다른 실험 모델에서 CAG 반복 길이를 바꿀 수 있는 작은 분자를 발견했습니다.

# CAG 반복은 불안정합니다.

사실, 이러한 반복은 불안정할 수 있고, HD 환자의 삶 전체에 걸쳐 계속 커질 수 있지만, 반복의 변화 속도는 신체의 각각 다른 조직에서 다양합니다.

# 그런데 왜죠?

이로 인해 CAG 반복이 커지게 된 원인이 무엇인지 의문이 제기되고 있습니다. **DNA 수리**와 관련이 있는 것 같습니다.

우리는 몇 년 전부터 HD의 특정 마우스 모델은 DNA를 복구하는데 덜 효율적인 시스템을 가지고 있고, 그 마우스들은 더 안정적인 CAG 반복을 가지고 있다는 것을 알고 있었습니다. 게다가, 특정 DNA 복구 유전자를 모두 삭제하면 반복 확장을 완전히 막을 수 있습니다.

하지만 잠깐만요, 우리의 DNA 복구 시스템이 이런 돌연변이를 막기 위한 것이 아닌가요? 보통은 그렇죠. 그러나 불일치 복구라고 하는 특정 DNA 복구 시스템이 헌팅틴 유전자의 CAG 반복을 오류로 보고 이를 복구하려고 하지만 작업이 더디고 **추가 반복*을 도입합니다.

# 이게 왜 중요하죠?

최근 이 분야에 대한 관심이 폭발적으로 증가했습니다. HD환자들의 대규모 유전자 연구가 여러 DNA 복구 유전자가 HD 증상의 시작과 진행 속도에 영향을 미친다는 것을 밝혀냈기 때문입니다. 이러한 발견을 설명하기 위한 한 가지 가설은 반복 팽창을 늦추는 것이 병을 느리게 한다는 것입니다. 만약 우리가 재발을 멈추게 하거나 심지어 재발을 되돌리는 약을 만들 수 있다면 어떨까요? 속도를 늦추거나 HD를 방지할 수도 있습니다.

# 그래서 뭐가 새로운 거죠?

토론토에 있는 Chris Pearson의 그룹은 NAPthyridine-azaquinolone이라는 화합물을 개발했습니다. 이 화합물은 CAG 반복을 묶고 반복 확장을 방지할 수 있는 'NA'라고만 더 쉽게 언급할 것입니다.

조직 접시에 HD 환자의 세포를 사용하여 NA는 성공적으로 속도를 늦추고 CAG 반복 길이를 약간 줄일 수 있는 것으로 나타났습니다. Pearson은 단백질을 만드는 템플릿으로 유전자가 사용되는 과정인 전사를 차단하는 것이 반복 확장을 막는다는 것을 보여주었습니다. 이는 전사하는 동안 헌팅 틴 반복이 비정상적인 모양으로 구부러질 수 있음을 암시하며, 이는 세포의 수리 기계와 일치하지 않아 수리를 시도합니다. 그러나 이 과정에서 NA의 정확한 작동 방식은 여전히 불분명합니다.

Pearson의 팀은 HD 마우스 모델의 뇌 한쪽에 NA를 주입했습니다. 그들은 CAG 확장을 많이 보여주는 것으로 알려진 지역인 선조체를 목표로 삼았습니다. 치료되지 않은 쪽과 비교하여 NA는 확장을 방지했고 심지어 반복 횟수의 축소도 유발했습니다.

다음으로, 그들은 NA가 쥐의 세포에서 독성 헌팅틴 단백질 덩어리의 증가를 감소시킨다는 것을 보여주었습니다. 치료된 쥐들이 증세를 개선했는지 아니면 수명을 늘렸는지는 아직 분명하지 않습니다. 이것은 반복 확장을 막는 것이 사람들을 위한 치료로서 잠재력이 있는지를 결정하기 전에 과학자들이 알아내는 것이 중요할 것입니다.

#대가는 무었입니까?

새로운 약을 만드는 데 있어서 큰 장애물은 그것들을 가장 필요로 하는 세포에 넣는 것입니다; HD의 경우, 이것은 뇌의 깊은 부분들을 의미합니다. NA는 뇌에서 한 번 다른 세포에 자유롭게 들어갈 수 있지만, 이 분자의 현재 버전은 아직 혈액-뇌 장벽을 넘는 것으로 보여지지 않았습니다. 과학자들은 뇌에 직접 주입되는 것을 피하기 위해 NA 분자를 수정하고 개선할 필요가 있을지도 모릅니다.

우리 몸의 주요 방어 시스템 중 하나인 DNA 수리를 만지작거리는 것은 위험할 수 있습니다. 그리고 암과 같은 주요 부작용의 가능성이 있습니다. Pearson은 NA가 불일치 수리의 핵심 기능에는 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다. 즉, DNA 베이스가 잘못된 장소에 배치되었을 때 이를 제거하는 것입니다.연구원들은 게놈 전체에 걸친 돌연변이의 비율을 주의 깊게 분석했고, 그들이 NA로 치료되었을 때 대조군과 비교해 볼 때, 그들이 감지할 수 있는 증가율은 없었습니다.

HD 환자를 증상이 나타나기 전에 조기에 치료하는 것을 상상해 봄니다. 이렇게 하면 CAG 반복이 안정되고 발병을 방지하거나 최소한 지연시킬 수 있습니다. 그들의 정자나 난자의 CAG 반복 유전자의 수축은 심지어 그들이 아이들에게 병을 물려주지 않는다는 것을 의미할 수 있습니다.

그러나 NA의 경우 여전히 해야 할 일이 많습니다. 우선, 우리는 CAG 확장을 막는 것이 병을 늦춘다는 것을 확실히 증명하고, 그리고 나서 NA를 뇌의 깊은 부분에 침투시킬 방법을 고안해야 하고, 마지막으로 우리는 부작용 수치가 낮고 그것이 안전하다는 것을 확신해야 할 필요가 있습니다. 조기 치료는 암과 같은 위험에 더 오래 노출되는 것을 의미하기도 합니다. 그래서 분명히 해결해야 할 많은 것들이 있습니다.

요약하자면, NA는 흥미로운 연구 복합체이지만, 헌팅턴 병을 예방하거나 치료하기 위해 사람들이 복용할 수 있는 약물이 되기까지는 아직 먼 길이 남아 있습니다.