DNA 손상은 헌팅턴병에서 뜨거운 주제로서 새로운 연구는 흥미로운 설명을 제공한다. 캐나다의 연구자들은 헌팅틴이 DNA를 복구하는데 잠재적 역할을 하는 것을 밝혀 냈다. 그들은 정상의 단백질들이 핵에 들어와 DNA 복구에 중요한 역할을 한다고 추측한다. 돌연변이 헌팅틴이 핵에 들어올 수는 있으나 그 역할을 수행할 수는 없었다.

# 정상 헌팅틴의 이해

CAG 반복의 불규칙한 연장이 헌팅턴병의 유전적 원인이다. 아직까지 미스터리한 것은 어떻게 이 단일 유전자의 단순한 추가가 정서, 움직임 및 인지능력을 제어하는 특정 뇌 영역의 악화를 유발하는지이다. 헌팅턴병 연구는 대개 세포와 마우스에 돌연변이 부위를 과 유발하여 기능 장애를 유도하여 진행된다. 이 접근법은 헌팅턴병에 대한 우리의 이해를 계속 발전 시켰지만, 정상 헌팅틴에 대한 연구 또한 매우 중요하다. 정산 헌팅틴은 정확히 무엇을하고 있을까? 그리고 헌팅턴병에서 정상 헌팅틴 활동이 어떻게 방해 받고 있을까?

헌팅틴은 거대하고 다기능적인 단백질이며 우리는 뇌발생에 필수적이라는 것을 알고있다. 이전의 연구는 그것을 신경 세포 간 물질 운송과 신호 전달의 중개자로 정의했다. 중요하게도, 헌팅틴은 DNA가 저장되어있는 세포의 조절센터인 핵의 안팎으로 이동할 수 있으나 헌팅틴이 왜 핵에 접근하는지 이유를 정확히 알지 못했다. 최근의 한 연구에서 중요한 작업인 손상된 DNA의 수리에 대해 설명했다.

# DNA 손상 복구와 감독

DNA는 세포내 구조형성과 분자적 신호 조절등에 관여하여 지속적으로 많이 사용된다. 매일 수 백만번 즉각적인 복구가 필요한 손상을 자주 입기도하고 유지 보수에 관련된 모든 단백질의 정보를 포함하고도 있다.

2015 년에, 핵에 존재하여 DNA 손상을 감지하고 손상된 유전자를 고치기 위한 단백질 모집을 조절하는 유전자를 보고했다. 손상 감별하는 유전자를 변이성 모세 혈관 확장증 (ATM: ataxia telangiectasia mutated)이라 부르고, 헌팅턴병 마우스에서 ATM 수치가 상승한 것이 확인됐다.

ATM이 DNA 손상을 수정하기 위해 다른 단백질을 지시하지만 손상이 너무 커지면 세포를 죽일 수 있는 단백질을 모집한다. 즉, 헌팅턴병 마우스에서 과하게 활성화된 ATM은 손상 복구보다 세포 자체 해체에 관여하는 단백질을 모집하는 결과를 나았다. 결과론적으로 헌팅턴병 마우스에서 ATM의 양을 절반으로 줄이면 행동이 향상되고 뇌 세포가 보호되었다.

ATM이 DNA가 손상된 혼란스러운 상황을 감독하는 동안 돌연변이 헌팅틴은 핵으로 들어간다. McMaster University의 캐나다 연구원인 Ray Truant는 ATM이 헌팅턴 단백질을 DNA 복구 기술자의 일원으로 왜 핵으로 부르는지 궁금해 했다. 이전 연구를 통하여, 헌팅틴이 세포에서 DNA 스트레스가 발생했을 때 핵으로 들어가는 일종의 일시적인 ID 태그를 획득한다는 것을 확인했다. 그리고 추가 연구를 통해, 헌팅틴과 ATM이 핵 내의 동일한 지점에 존재하는 것도 밝혔다. 헌팅틴이 ATM의 소환에 응답하고 DNA 손상 복구에 핵내 진입이 어떻게 가능할까?

# 헌팅틴 전조등과 ATM 감독

박사후 연구원 Tam Maiuri가 전담한 Truant 팀은 그들의 가설을 증명하고자 혁신적인 방법인 "chromobodies"라고 불리는 분자를 사용했다. 이들은 특정 단백질 표적에 부착되어 형광 현미경을 이용하여 타깃 단백질을 확인할 수 있다. 즉, 핵 내부에 있는 각 헌팅틴 단백질에 작은 전조등을 부착하는 것과 같다. 한가지 주의해야 할 점은 이 새로운 기술이 때로 독성이 있을 수 있지만 살아있는 세포에서 헌팅틴을 시각화하는 새로운 방법이다.

연구진은 헌팅틴 자체가 DNA 수리 팀의 일원이라면, 형광의 단백질은 ATM 지휘에 따라 DNA가 손상된 곳으로 이동할 것이라 추론했다. 이를 테스트하기 위해 그들은 극도로 정밀한 레이저 빔을 사용하여 각 핵을 조사하였고 DNA 손상 부위를 시각화했습니다. 얼마 후, 그들은 부상당한 좁은 골짜기를 따라 빛나는 헌팅턴 단백질이 도달하는 것을 관찰했고 ATM 단백질은 같은 장소에서 모였있었다. 약물을 사용하여 ATM을 불활성화 시켰을때 헌팅틴 단백질은 DNA 손상 부위를 탐색하지 못했는데, 따라서 ATM은 헌팅틴 단백질이 수리 대원과 합류 할수 있도록 조절하는 것으로 생각된다. ATM이 핵내 이동하는 헌팅턴의 ID 태그를 부착하는데 직접적인 연관이 없기 때문에, 아마도 헌팅턴의 핵내 이동은 다른 중개자를 통해 일어 났을 것으로 여겨진다. 이러한 기전 규명은 추후 연구가 필요하다.

# 헌팅틴의 전문 복구능력

DNA 손상은 여러가지 종류가 있는데, 거친 아이들에 둘러싸인 주거 건물의 나무 계단처럼 존재하는 DNA 이중 나선 구조를 상상해보십시오. 무언가가 쏟아 지거나 쪼개지거나 닳아 없어지는등 잠재적 위험 결과를 초래할 수 있다. 세포에서 DNA strand break의 과실 수리, 구조적 왜곡 또는 부정확한 추가는 극단적인 경우 암이나 심지어 세포 죽음을 초래할 수 있다. 헌팅틴은 심한 DNA 손상 부위에 도착했으나 복구를 지원하기 위해 어떤 종류의 수리에 참여할까? DNA 복구팀의 대부분의 단백질에는 특정 특기가 있으며, Truant 팀은 헌팅틴의 전문 분야를 확인하고자 했다.

Truant 연구실의 최근 연구 결과에 따르면, 헌팅틴은 단일 염기 DNA 병변을 일으킬 수있는 스트레스 요인에 대한 반응으로 핵에 들어갈 수 있다고 한다. 이러한 병변은 유전자 코드의 한쌍 한쌍의 "문자"하나에 영향을 미치는 나무 계단의 한 단계에 날카로운 손톱이 튀어 나온 것을 상상해보십시오. 단일 염기 손상은 기본 절개 수선 (BER: base excision repair) 이라고 불리는 과정에 의해 특정 위치에서 수리된다. 헌팅틴이 BER에서 역할을 수행 할 수 있음을 입증하기 위해 연구자들은 단일 염기 손상을 유발하는 화학 물질에 세포를 노출시켰다. 헌팅틴은 BER이 발생한 장소로 여행했을뿐만 아니라 알려진 DNA 복구 단백질의 선원들과 함께 모이는 것을 확인했다. BER 혁신팀의 단백질들만이 헌팅틴과 단단히 결합되었다. 이것은 헌팅틴이 복구 작업이 필요한 DNA 부위에 도착한 BER 수행에 필요한 다른 단백질과 구조적 결합에 중추 역할로 작용할 것이라 생각된다. 즉, 헌팅틴은 ATM이 활성화되었을때 ATM의 복구 지휘에 맞춰 DNA 복구 현장에 도착한다. 

# 돌연변이 헌팅틴은 일하러 오지만 일을 망친다.

헌팅턴병 마우스에서 ATM 수준을 낮추면 ATM에 의해 잘못 인도된 DNA 복구와 철거로 인한 기전에 효과적으로 작용할 수 있다. 그러나 헌팅틴 자체가 DNA 병변을 고치는데 도움이 된다면, 돌연변이 헌팅틴이 핵으로 이동하는 방법이나 수리 작업에 참여하는 방법에 차이가 있을 수 있다. Maiuri는 돌연변이 헌팅틴이 덜 이동하거나 덜 효율적일 수 있다고 추론했다. 이를 테스트하기 위해 그녀는 헌팅턴병 환자와 배우자가 기증한 정상 및 돌연변이 피부 세포로 조사했다.

그러나 이동성은 문제가되지 않는다는 것이 밝혀졌다. 돌연변이 헌팅틴도 정산 헌팅턴 처럼 DNA 손상 사이트로 이동했다. 그러나 DNA 손상은 정상적인 것보다 헌팅턴병 세포에서 더 악화되어 지속적으로 진행되고 있었으며, 돌연변이 헌팅틴은 정상 헌팅틴보다 복구 기전에 효율적이지 못했다. 우리는 확신할 수는 없지만, 돌연변이 헌팅틴이 DNA 복구에 필요한 단백질 구조형성을 못하여 DNA를 효과적으로 수선하지 못 할 것으로 생각한다. 또한 부피가 큰 돌연변이 헌팅틴은 어떡해서든 핵에서 다른 중요한 기전과 관련될 수 있다. ATM에 소환된 돌연변이 헌팅틴에 의해 장기간의 공사 지연으로 이제는 구조가 붕괴되고 교통량이 늘어나는 상황이 발생하였고 이로인해 ATM이 핵으로 소환하는 상황을 잃어 버리게된다. 이것은 헌팅턴병 마우스에서 ATM 수준을 낮추는 것이 왜 유익한지를 제시한다.

# 앞으로 구상: 헌팅턴병에서 DNA 손상 연구

전반적으로, 데이터는 DNA 수리에서 정상적인 헌팅턴의 잠재적 역할을 제시하며, 저자는 헌팅턴병에서 돌연변이가 어떻게 그 기능을 방해할 수 있는지 추측할 수 있었다. ATM과 헌팅틴 사이의 연계를 강화하고 스트레스를 받을때 DNA 수리에 대한 의사 소통 방법을 이해하기 위해서는 더 많은 실험이 필요하다. Chromobody 기술은 헌팅틴의 움직임을 관찰하기위한 새롭고 유용한 방법이지만, 두 개의 빛나는 단백질의 중첩은 어떻게 그리고 왜 상호 작용하는지에 대해 완전히 알려주지 못한다. 헌팅턴은 많은 기능을 가지고 있으며, ATM 및 DNA 복구 유전자와 함께 핵에 존재하는 것은 우연일 수 있이며, 염색체 기술의 영향을 받을 가능성이 있다.

그럼에도 불구하고 헌팅틴과 ATM과 같은 DNA 손상 단백질의 직접적인 연관성은 흥미롭다. 정상적인 헌팅턴이 어떤 세포 파트너와 함께 작동하는지 이해하면 할수록 돌연변이 헌팅턴을 차단하거나 리다이렉트하는 약물을 신속하게 설계할 수 있다. 또한, 이러한 발견은 특히 시기 적절한데: 인간 유전학 분야의 증거를 얻는 것은 DNA 손상이 초기 헌팅턴병 발병에 영향을 줄 수 있음을 제시했다 (http://en.hdbuzz.net/217). 간단히 말해서, DNA 치료는 흥미 진진한 잠재적 치료방안을 제시하고 있어 헌팅턴병에서 뜨거운 주제이며,보다 상세한 기전적 실험이 곧 이루어질 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.