헌팅턴병의 원인이 되는 단백질인 헌팅틴은 태아가 자궁에서 발달하기 위해서는 굉장히 중요하지만, 이 복잡한 과정에서 정확히 어떤 역할을 하는지 아직 밝혀지지 않았다. 일반적으로 뉴런은 발달하는 뇌 안에서 일생을 시작하고 표면으로 이동한 다음 다른 뉴런들과의 네트워크를 형성하지만, Sandrin Humbert의 그룹은 헌팅틴이 없는 신경세포들은 움직이지 못하고 갈 곳을 찾지 못하는 것을 밝혔다. 돌연변이 헌팅틴을 가진 뉴런은 헌팅틴이 전혀 없는 뉴런보다 나은 점이 없다. 그러나, 정상적인 헌팅틴이나 헌팅틴이 활성될 수 있도록하는 단백질을 재도입하게 되면 뉴런이 정상적으로 다시 이동할 수 있게 되는데, 이러한 기전은 헌팅턴병 치료에 새로운 방법을 제시한다. 

# 뇌는 어떻게 만들어지나?

우리는 어머니의 난자가 아버지의 정자에 의해 수정될 때 하나의 세포로서 삶을 시작한다. 그 세포는 여러 번 분열하여 세포의 둥근 방울이 되고, 배아라고 불리는 벌레와 같은 구조로 자란다. 배아 뒤쪽을 따라 좁은 띠가 안쪽으로 접혀서 위쪽에서 아래쪽으로 흐르는 튜브가 형성된다. 우리의 뇌, 척수 및 모든 신경계를 형성하는 것은 이 '신경관'이다. 관의 벽에는 몇 개의 층이 있다. 그것은 유체가 채워진 중심 근처의 가장 안쪽에 있는 곳으로 뉴런이라 불리는 신경 세포가 생성된다.

각각의 뉴런은 두 개의 손가락 모양의 덩굴손을 뻗고 있으며 하나는 발달하는 뇌의 외부 표면쪽으로, 다른 하나는 튜브의 중심 방향으로 뻗게 된다. 이 변화에 의해 뉴런은 바깥 표면을 향해 움직이며 성숙한다. 우리는 이것을 이동(Migration)이라 부른다. 결국, 뇌의 바깥 층은 뉴런으로 가득 차게 된다. 이 층을 피질이라고 한다. 일단 뉴런이 뇌의 표면에 도달하면 다른 뉴런과 접촉하기 위한 작은 가지들이 더 뻗어 나오게 된다. 

피질은 각각의 나눠진 부분들이 감각, 운동 및 성격과 같은 다른 일들을 돌보는 사고 과정의 핵심부위이다. 뇌 발달을 방해하는 질병은 ‘신경 발달 장애’로 알려져 있으며, 사고 과정을 손상시키거나 발작을 유발시키는 뇌의 구조 변화를 초래한다.

# 헌팅틴 단백질은 뇌발달에 어떤 영향을 미칠까?

우리는 낮은 헌팅틴 레벨의 마우스 배아는 신경계에 결함이 있고, 결핍된 동물은 생존할 수 없기 때문에, 헌팅틴 단백질이 배아를 만드는 데 중요하다는 것을 이미 알고 있다. 그러나 우리는 헌팅틴이 발달중인 배아에서 실제로도 그렇게 중요한지는 알지 못했다. 프랑스의 샌 드린 험버트 (Sandrine Humbert) 연구팀은 그 주제를 연구해 왔다.

그녀의 연구팀은 발달 초기의 마우스 배아에서 헌팅틴 유전자를 차단하였다. 뉴런이 성숙되는 것에는 문제가 없었지만 두 개의 가지를 발달시키지 못했고 뇌의 표면으로 이동하지 않아 피질이 얇아졌다. 많은 뉴런들이 뇌의 더 깊은 층에서 이동하지 못하고 피질에 도달하지 못했다. 심지어 피질까지 도달한 뉴런조차 정상적으로 보이지 않고, 다른 뉴런과의 연결이 현저히 적었다. 이러한 결함은 시간이 지나도 나아지지 않았으며 마우스가 자라난 이후에도 여전히 존재했다.

뉴런이 이동한 후에 헌팅틴을 비활성화하면 피질의 두께에는 영향을 미치지 않지만 뉴런간의 연결은 여전히 제한적이다. 연구팀은 그런 다음 이 뉴런에 정상적인 유전자를 다시 삽입하여 정상적으로 다시 이동할 수 있음을 보여주었다. 이제 우리는 헌팅틴이 뇌 발달에 얼마나 중요한지 더 많은 증거를 관찰해보았으나, 정확히 어떻게 작동하는지는 알지 못한다.

# 헌팅턴은 정확히 어떻게 두뇌 발달을 조절하는가?

헌팅틴은 뉴런 주위의 물질들의 움직임을 제어하는 RAB11 이라는 또 다른 단백질과 연관된 것으로 알려져 있다. 이동하는 뉴런의 성장하는 가지로 이송되는 그러한 분자 중 하나는 N-cadherin 이며, 이는 신경계의 발달에 중요한 것으로 알려져 있다.

험버트(Humbert) 연구팀이 헌팅틴을 비활성화시켰을 때, N-cadherin은 발달중인 뉴런의 중심에 갇혀 있었고, 이동하는 세포에서 정상 위치에서 끝부분으로 이동하지 못했다. 그러나 뉴런이 RAB11을 생산하게 하면, N-cadherin은 정상적으로 이동하게 된다. 이것은 우리가 헌팅틴 분자가 하수인(minion)으로 사용하는 하위분자를 밝혀냈음을 의미하며, 이를 대체함으로써 우리는 정상적인 뇌 발달을 회복 할 수 있음을 의미한다.

즉, 험버트 연구팀은 발달중인 뇌에서 헌팅턴의 정상적인 기능을 밝혀내기 시작하였다. 그러나 헌팅턴병 환자는 헌팅턴이 부족하지 않다. 그들은 여전히 헌팅틴 단백질을 만들지만 뉴런에 해를 끼치는 형태이다. 그러면 이러한 것들이 헌팅턴병과는 어떤 관련이 있을까?

# 돌연변이 헌팅틴의 경우는 어떨까?

앞서 들었듯이, 마우스 배아에서 헌팅틴을 제거면 뉴런이 뇌의 표면으로 이동하는 것이 억제된다. 예상대로 정상적인 헌팅틴을 다시 도입하면 뉴런이 목적지로 잘 이동할 수 있다. 그러나, 뉴런에 돌연변이 헌팅틴을 도입하면 뉴런은 깊은 층에 갇혀있게 된다. 이것은 돌연변이된 헌팅틴이 뇌 발달에서의 정상적인 기능을 잃어 버렸음을 시사한다.

# 그렇다면 비정상적인 두뇌 발달이 헌팅턴병 증상을 유발하는가?

Humbert의 연구팀은 발달중인 뉴런에서 헌팅틴을 비활성화하면 올바른 모양을 형성하지 못하고 뇌의 올바른 위치에 도달하지 못하며 다른 뉴런과의 연결을 형성하지 못하는 것을 보여줬다. 돌연변이 헌팅틴도 비슷한 효과가 있었다. 이것은 헌팅틴이 뇌 발달에 핵심적인 역할을 한다는 것을 보여 주지만 단지 이것이 다는 아니다. 이동하는 뉴런의 가장자리로 중요한 단백질의 이동을 제어함으로써 작동하게 된다. 중요한 것은, 우리가 이러한 단백질들을 대체할 방법이 있다면 정상적인 신경발달을 다시 이룰 수 있다.

우리는 전통적으로 헌팅턴병이 성인기에 증상이 시작되기 때문에 성인기에 발병하는 것으로 알고 있다. 그렇다면 이러한 새로운 증거들에 비추어 우리는 헌팅턴병을 신경 발달 장애로 간주해야 할까? 우리는 검사를 통해 증상이 나타나기 전에 10년 또는 그 이상 전에도 돌연변이 보균자의 뇌에서 미묘한 변화를 감지할 수 있다는 것을 확실히 알고 있다. 반면에, 헌팅턴 발병 이전의 인간 두뇌가 여기에 설명된 종류의 신경 세포의 이동 문제를 보여준다는 증거는 별로 없다. 신속하게 답변을 얻으려면 마우스 모델은 사람들에게 전혀 보이지 않는 극단적인 변화, 예를 들어 전체적인 단백질 결실 또는 인간에 비해 상대적으로 거대한 헌팅틴의 돌연변이를 가지고 있다. 동물이 아닌 인간의 뇌가 성장하고 있는 상황에서 이와 유사한 변화라면 그 효과는 인간에서 훨씬 더 미묘할 것이다. 그러나 이런 연구는 우리가 돌연변이 헌팅틴을 억제하는 새로운 약물을 발견하거나 개발하는데 도움이 될 수 있다.

지금까지 우리는 왜 헌팅틴이 발달중인 배아에서 그렇게 중요한지 더 잘 알았다. 이 지식은 앞으로 헌팅턴병에 대한 새로운 치료법을 제시할 것이다. 또한 우리에게 ‘gene silencing' 약을 투여하는 방법과 시기를 결정하는데 도움이 되는 중요한 정보를 제공하여, 약물이 돌연변이 헌팅턴을 차단함에 의한 이익이 '정상' 단백질을 낮추는 부작용을 능가하진 않는지 가늠할 수 있을 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.