모든 헌팅턴병 환자가 동일한 돌연변이 유전자를 가지고 있음에도 불구하고 헌팅턴병 환자들의 증상 발현시기는 다양하다. 헌팅턴병 연구자들의 글로벌 컨소시엄은 헌팅턴병 환자들의 유전적 차이에 대한 획기적인 연구결과를 발표하였고 이 연구는 유전적 변이의 기전 일부를 설명하고 약물 개발 가능성을 제시하였다. 

# CAG 반복과 발병시기

헌팅턴병 원인인 돌연변이 헌팅틴은 1993년에 'Huntington's Disease Collaborative Research Group'이라는 대규모 국제 연구팀에 의해 발견되었다. 이를 발견한 연구자들은 헌팅틴 유전자에 CAG의 비정상적인 반복을 발견하였고 헌팅턴병 환자의 경우 40개 이상의 비정상적인 CAG 반복을 가지고 있는 것을 확인하였다. 

연구자들은 헌팅턴병 환자의 CAG 반복 횟수가 동일하지 않으며 헌팅턴병 환자의 수명은 평균적으로 약 42세 정도이고 특이적으로 100세 이상 연령의 환자도 보고된다. CAG 유전자 반복 횟수가 클수록 헌팅턴병 발병시기가 낮아지는 경향을 보여 CAG 유전자의 반복은 발병시기와 매우 밀접한 관련이 있다. 즉, CAG 반복 횟수는 헌팅턴병 환자들이 다양한 연령대에서 다른 증상을 나타내는 이유를 설명하는 주요 요인이 될 수 있다.

그러나 동일한 CAG 반복 횟수를 가진 환자에게서 병 증상의 발병시기 매우 다른 경우도 있는, 예로, 42회 CAG 반복을 가진 두 환자에게서 전혀 다른 시기에 병 증상이 나타났다. 이는 CAG 반복 횟수가 헌팅턴병의 전체를 설명할 수 없음을 의미하고, 또한 CAG 반복 횟수가 나이에 따른 병 증상의 시기를 예측하는데 완벽한 도움이 되지않는 것을 제시한다. CAG 반복 횟수가 40 이상이면 대부분 헌팅턴병이 발병된다. 수년 동안 과학자들은 발병 연령의 일부가 돌연변이 유전자인 헌팅틴 유전자 이외의 유전자들의 유전적 변이로 인한 것일 수 있다고 생각해왔다. 

# 변이 찾기

유전자의 유전적 변이를 찾는 것은 헌팅턴병 연구자들의 오랜 관심사였고, 어제 헌팅턴병에서 유전적 변이에 대한 의미 있는 연구가 발표되었다. 미세한 유전적 차이가 뚜렷한 효과를 유발하지 않지만 어떠한 미세변화는 신체에 영향을 미칠 수 있다. 우리가 관심을 갖고 있는 유전적 변이는 비정상적인 헌팅틴 유전자에 의해 야기된 손상을 가속화 시키거나 감속시키는 방식으로 변화 유도하여 예상보다 일찍 또는 후에 증상을 발전시키는데 영향을 줄 수 있는 것들이다. 이로 인해 헌팅턴병 환자들 마다 유전적 차이점을 가지게 되는데 궁금한 점은 이러한 차이가 헌팅턴병 발병시기에 영향을 미치는지에 대한 여부이다.

# 유의한 결과 선별

헌팅턴병에서 유전적 차이가 존재한다는 것을 이미 알고 있으며, 최신의 유전기술로 사람의 DNA에서 이전보다 빠르고 저렴하게 유전적 차이를 효율적으로 찾을 수 있게 됐다. 그러나 이러한 기술의 단점은, 실험 후 수천 가지의 유전적 차이를 확인하게 되는데 이러한 많은 유전적 차이점 중 어느 것이 헌팅턴병 발병시기를 변화시키는데 유효한 원인인지를 선별하는 것이 쉽지 않다.  그러나 수천명 사람들의 DNA 정보를 이용하면 중요한 차이점을 발견할 수 있는데, 예로 특별한 차이를 공유하는 천명의 사람들 모두가 초기에 헌팅턴병이 발병된다면 그들이 가지고 있는 공통된 특정 DNA가 발병시기에 중요한 인자가 될 수 있을 것이다.

# GeM-HD 컨소시엄

다행히도 전세계 병원에서는 수십년간 헌팅턴병 가족으로부터 DNA 샘플과 질병정보를 수집해왔다. 이종민박사와 짐 구젤라 박사가 이끄는 Genetic Modifiers of HD or **GeM-HD consortium** 연구팀은 이러한 문제를 해결하기 위한 연구를 진행해 왔다. 이 연구팀은 PHAROS, COHORT, TREND-HD, PREDICT-HD 및 HD-MAPS를 포함한 임상연구 및 대규모 연구의 DNA 샘플을 수집했고 이 모든 DNA 샘플을 모으면 약 4천명의 헌팅턴병 환자 DNA가 이용가능하여 헌팅턴병 발병 연령의 정보를 얻을 수 있다.

# 발견

다년간의 노력 끝에 연구자들은 적어도 2개의 DNA와 그리고 가능성이 있는 3개의 DNA가 헌팅턴병의 발병시기 차이와 깊이 관련이 있다는 것을 발견했다. 예로, 유전적 차이를 가진 사람들은 CAG 반복 횟수에서 예측한 것보다 평균 6년 더 일찍 헌팅턴병 발병시기가 나타나는 것을 보였고, 어떠한 다른 변이의 경우 병증상이 약 1년반 지연되기도 하였다. 지금까지 연구자들은 이러한 미세한 DNA 영역에서 그 기전을 확인했지만 거대한 유전체에서 어떤 유전적 차이로 이러한 기전이 이뤄지는지는 아직까지 명확히 규명하지 못했다.

# 효과

이 연구의 한 가지 중요한 결과는 헌팅턴병의 발병 시기가 바뀔 수 있음을 증명하는 것입니다. 헌팅턴병 환자에서 증상이 빨라지는 유전적 차이를 정확하게 밝힐 수 있다면, 헌팅턴병의 시작을 늦추기 위한 유전자를 바꾸거나, 해당 유전자를 타겟으로 한 약물을 만드는 시도를 할 수 있습니다.

# 결함있는 DNA 복구

GeM-HD 팀은 헌팅턴병의 발병시기를 바꾸기 위한 연관된 10개 이상의 유전자 타깃을 선별하였다. 20,000개의 유전자가 각각 다른 기능을 하는데 일부는 당류를 분해하여 에너지를 생산하는 효소를 만들고, 어떠한 것은 세포가 자신의 DNA 코드를 읽도록 돕는다. 헌팅턴병 발병을 늦추는데 기여하는 10개 유전자들 사이에 공통적인 기능에 대하여 연구자들은 밝힌 것 중 하나는 DNA 복구와 관련한 것이다. 우리의 DNA는 세포가 많은 실수를 하지 않도록 하는데 중요한 역할을 하는데 이중 DNA 복구 체계를 만드는 지침이 유전자에 저장되 있고 그 DNA 복구 유전자 중 몇 가지가 Gem-HD가 밝혀낸 유전자 중 하나이다. GeM-HD 컨소시엄 팀의 조사 결과에 따르면 DNA의 손상이 헌팅턴병에서 뇌내 세포가 손상되는 과정의 일부일 수 있다고 제시한다. 

# 우리의 과제

이 연구는 헌팅턴병 증상의 발병시기를 바꿀 수 있음을 입증했고, 이것은 1993년 헌팅턴병 유전자가 발견된 이후 가장 중요한 유전자 연구 및 신약 개발의 새로운 길을 여는 획기적인 연구일 것이다. 우리는 관련된 정확한 유전자를 찾고 그들이 헌팅턴병 과정을 어떻게 바꾸는지 이해해야 한다. 현재 이 새로운 유전적 차이를 기반으로 치료를 가능하도록 하는 것이 도전 과제이며 과학자들은 가능한 빨리 이러한 발견이 치료제로서 개발될 수 있도록 서둘러야 할 것이다.

본 한글 기사는 영어원문을 의역하여 번역된 것으로서 일부 내용은 추가설명이 포함되거나 생략된 부분이 있을 수 있습니다.