Novartis와 The Children's Hospital of Philadelphia의 과학자들은 최근 신경계 질환 척수성 근위축증(SMA)을 위해 개발된 약물인 branaplam이 헌팅턴병 치료에 어떻게 재사용될 수 있는지 자세히 설명하는 논문을 발표했습니다. 브라나플람은 헌팅틴 단백질 수치를 낮출 수 있으며 현재 임상 IIb 연구인 VIBRANT-HD에서 임상 테스트를 받고 있습니다.

많은 기업에서 #헌팅틴저하요법을 추진하고 있다

일부 최근 임상 시험의 차질에도 불구하고 이 분야의 많은 전문가들은 헌팅틴을 낮추는 것이 HD 치료에 여전히 매력적인 전략이라는 데 동의합니다. HD를 가진 모든 사람은 그들의 헌팅틴 유전자가 확장되어 헌팅틴 단백질의 확장된 형태를 만들 것입니다. 이 확장된 형태의 단백질은 독성이 있는 것으로 보이며 HD의 징후와 증상을 일으키는 것으로 생각됩니다. 우리가 이 독성 형태의 단백질의 양을 줄일 수 있다면 연구자들은 우리가 HD의 진행을 늦추거나 멈출 수 있기를 희망합니다.

Roche, Wave Life Sciences, uniQure를 포함하여 많은 회사들이 클리닉에서 헌팅틴 저하 약물을 테스트하고 있으며, 이들 모두 헌팅틴 단백질로 만들어지는 유전자 메시지를 표적화하기 위해 약간 다른 접근 방식을 사용하고 있습니다. 그들이 개발한 약물은 체내에 쉽게 퍼지지 않아 척수 천자를 통해 환자에게 투여하거나 뇌에 직접 주사한다. 이것은 약물이 HD에 의해 가장 심하게 영향을 받는 신체 부위에 도달할 수 있음을 의미하지만 이러한 절차는 환자에게 까다롭고 비용이 많이 듭니다. 이것은 또한 의료 접근 문제와 엄청난 비용으로 인해 전 세계 HD 환자 커뮤니티에 사소하게 출시될 수 있는 치료 옵션이 아닙니다.

#HD 치료를 위해 SMA 약물 용도 변경

과학자들이 "소분자 요법"이라고 부르는 것은 뇌에 영향을 미치는 질병을 치료하는 매력적인 옵션입니다. 이러한 유형의 약물은 종종 제형화되어 환자가 훨씬 쉽게 알약 또는 시럽으로 경구 복용할 수 있으며 이러한 약물은 혈류에서 뇌로 전달될 가능성이 더 높아 환자가 번거로운 절차를 피할 수 있습니다. 오랫동안 HD 커뮤니티의 많은 사람들에게 소분자 헌팅틴 저하 요법이 만들어질 수 있다는 것이 꿈이었습니다. 그리고 나서 두 개의 독립 회사가 바로 그 일을 했습니다! Novartis와 PTC Therapeutics가 개발한 매우 유사한 약물은 헌팅틴을 낮출 수 있습니다. 최근 [HDBuzz의 PTC 약물](https://en.hdbuzz.net/317)에 대해 설명하는 논문에 대해 썼습니다. 이제 우리는 branaplam이라는 Novartis 약에 대해 더 자세히 알게 되었습니다.

Branaplam은 접합 기계라고 하는 유전 메시지를 처리하는 우리 세포의 기계를 표적으로 합니다. 각 유전 메시지는 동화책처럼 생각할 수 있으며, 이야기가 끝나면 메시지의 마지막 부분에서 "The End"에 해당하는 유전 정보를 읽어 세포에 해당 메시지의 시퀀스가 ​​완료되었음을 알려줍니다. branaplam과 같은 약물은 이야기 책의 페이지를 다시 지그하여 "The End"가 이해되기 전에 읽습니다. 이런 일이 발생하면 세포는 메시지를 파괴하고 관련 단백질을 만들지 않을 것입니다. 마치 말이 안 되는 조기 결말이 있는 책을 없애는 것과 유사합니다.

Branaplam은 원래 SMA라는 치명적인 소아 장애를 위해 개발되었는데, 그 이유는 이 질환의 기저에 있는 SMN2라는 단백질의 수치도 변화시키기 때문입니다. Novartis의 과학자들은 브라나플람이 헌팅틴 단백질의 수치도 변화시켰기 때문에 브라나플람이 HD를 가진 사람들에게 좋은 치료법이 될 수 있는지 테스트하기 위해 기어를 바꿨다는 사실을 발견했으며 이제 여기에서 여러분을 위해 소화할 그들의 발견 사항을 발표했습니다.

#브라나플람이 헌팅틴 단백질 수치를 낮추는 방법 알아보기

먼저 연구팀은 접시에 담긴 세포를 브라나플람으로 처리하고 세포의 유전 메시지가 어떤 영향을 받는지 살펴보았다. 그들은 슈도엑손(pseudoexon)이라고 하는 접합 기계에 의해 일반적으로 잘려지는 헌팅틴 유전 메시지의 서명이 브라나플람 처리된 세포의 메시지 분자에 유지된다는 것을 발견했습니다. 과학자들은 슈도엑손 유전자 코드를 유지하면 헌팅틴 메시지가 세포의 쓰레기통으로 가는 것을 목표로 하기 때문에 이것이 헌팅틴 유전 메시지의 양을 줄였다는 것을 계속 보여주었습니다. 브라나플람 처리된 세포가 더 이상 약물로 처리되지 않으면 이 효과가 역전되어 헌팅틴 메시지 수준이 정상으로 되돌아왔습니다.

헌팅틴 메시지의 변화는 좋은 징조이지만 우리가 정말로 관심을 갖는 것은 헌팅틴 단백질 수준입니다. 연구팀은 접시에 담긴 세포에 다양한 양의 브라나플람을 투여했을 때 헌팅틴 단백질 수치를 측정한 결과, 더 많은 약물을 투여할수록 헌팅틴 단백질 수치가 더 많이 낮아지는 것으로 나타났다. 팀은 다음으로 이 발견이 헌팅턴병 돌연변이가 있는 사람, 즉 헌팅턴병 돌연변이가 있는 사람에게서 유래한 접시에 담긴 세포에 대해 사실인지 테스트했습니다. 그들은 헌팅틴 메시지와 단백질의 수준도 이 세포에서 브라나플람에 의해 감소된다는 것을 보여주었습니다.

#HD 동물 모델 및 SMA 환자의 branaplam에서 얻은 통찰력

다음으로, 과학자들은 HD의 마우스 모델에서 브라나플람이 어떻게 수행되는지 계속 확인했습니다. 쥐에게 다양한 경구 투여량의 브라나플람을 투여한 다음 뇌의 여러 영역에서 헌팅틴 메시지의 수준을 측정했습니다. 4개의 다른 뇌 영역에서 슈도엑손을 포함한 헌팅틴 메시지의 수준이 약물을 투여할수록 증가하는 것으로 나타났습니다. 이것은 헌팅틴 단백질 수준의 감소와 일치했습니다. 과학자들은 생쥐에게 더 이상 브라나플람을 투여하지 않으면 효과가 역전되고 헌팅틴 수치가 다시 반등한다는 사실을 발견했습니다.

헌팅틴 수치를 낮추는 것은 모두 좋은 일이지만 연구팀이 정말로 알고 싶었던 것은 HD 마우스 모델에서 증상이 개선됐는지였다. 다음으로, 그들은 branaplam으로 치료받은 HD 마우스의 운동 능력을 테스트하고 일반 실험용 마우스와 마찬가지로 치료를 받지 않은 HD 마우스와 비교했습니다. 과학자들은 브라나플람 처리 마우스가 일반 마우스와 더 비슷하지만 제시된 데이터가 상당히 제한적이라고 제안합니다.

팀은 마침내 브라나플람 치료를 받은 SMA 유아 환자의 혈액에서 헌팅틴 메시지의 수준을 조사했습니다. SMA 브라나플람 시험의 공개 연장에 참여한 환자들은 2년 이상 동안 매주 브라나플람을 투여받았습니다. 900일 이상 후에도 이러한 혈액 샘플에서 헌팅틴 메시지 수준의 지속적인 감소가 여전히 관찰될 수 있었으며 연구의 이 시점에서 ~40% 감소를 보여줍니다. Novartis 팀은 이것이 이 약물이 사람들에게 장기간에 걸쳐 원하는 효과를 나타냈음을 나타냅니다.

#브라나플람의 다음은?

우리는 최근 [CHDI 치료 회의]( https://en.hdbuzz.net/322)에서 Novartis의 과학자들로부터 branaplam 프로그램에 대한 업데이트를 들었습니다. Beth Borowsky 박사는 안전한 양과 투여 빈도를 파악하기 위해 성인을 대상으로 처음으로 약물을 테스트한 현재 완료된 1상 연구에 대한 세부 정보를 제공했습니다. 브라나플람은 원래 유아의 SMA를 치료하기 위해 개발되었기 때문에 성인 환자에게 안전한 용량을 찾는 것이 중요한 첫 번째 단계입니다.

브라나플람의 다음 단계는 VIBRANT-HD라는 IIb상 연구입니다. 이것은 브라나플람이 HD를 가진 성인에서 테스트되는 첫 번째가 될 것이며 이 연구는 헌팅틴을 낮추기 위해 투여해야 하는 약물의 용량을 알아낼 것입니다. Branaplam은 기침약과 같은 경구 액체로 제공되며 시험 대상자들은 일주일에 한 번 마실 것입니다. 노바티스는 두 번째 임상 시험에 어떤 용량이 가장 효과적인지 결정할 수 있도록 다양한 환자에게 다양한 용량의 브라나플람을 투여합니다. 헌팅틴(huntingtin) 및 신경섬유(neurofilament)와 같은 다양한 바이오마커의 수준을 포함하여 시험 참가자로부터 다양한 임상 측정값이 수집됩니다. 이 평가판을 위한 모집이 진행 중이며 곧 평가판 진행 방식에 대한 업데이트를 들을 수 있기를 바랍니다.