지난 달, 우리는 뇌 수술을 통해 헌팅틴을 낮추는 유전자 치료법인 AMT-130을 uniQure에서 시험 테스트한 결과 긍정적인 소식을 전했습니다. 6월에 uniQure가 발표한 데이터에 따르면 [AMT-130은 안전했으며](https://en.hdbuzz.net/327) 적은 양의 약물로 치료 받은 소수의 사람들에게 잘 견딥니다. 이제 우리는 더 높은 용량의 AMT-130으로 치료 받은 그룹의 결과에 대한 업데이트를 제공하기 위해 돌아왔습니다. 이 새로운 데이터 세트는 더 높은 용량의 약물이 심각한 부작용을 일으킬 수 있음을 보여줍니다. 이것이 반드시 AMT-130이 작동하지 않고 앞으로 나아가지 않는다는 것을 의미하지는 않지만, 우리가 잠시 멈추고 데이터가 우리에게 말하는 것을 실제로 조사하고 안전한 계획을 세워야합니다.

#HTT를 낮추는 것은 여전히 ​​많은 연구자들에 의해 매력적인 전략으로 간주됩니다.

헌팅턴병(HD)을 연구하는 연구자들이 가지고 있는 한 가지 이점은 HD의 원인, 즉 HTT 유전자의 확장을 정확히 알고 있다는 것입니다. 확장된 HTT 유전자는 확장된 HTT 메시지를 생성한 다음 뇌 세포에 손상을 일으키는 확장된 형태의 HTT 단백질로 처리됩니다. 따라서 이론적으로 확장된 HTT 단백질의 존재를 줄이는 것은 HD가 질병의 근본 원인을 직접 표적으로 삼기 때문에 HD와 관련된 증상을 완화할 수 있습니다. 이것은 HTT 수치를 낮추기 위해 고안된 여러 임상 시험에 대한 최근의 좌절에도 불구하고, HTT 저하가 여전히 많은 연구자에 의해 HD 치료제에 대한 매력적인 전략으로 간주된다는 것을 의미합니다.

연구자들이 HTT를 낮추기 위해 노력하는 여러 가지 방법이 있습니다. HTT 저하 경주에서 게이트 밖으로 나온 첫 번째 말은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)였습니다. 이들은 특정 메시지에 바인딩되어 품질이 저하되는 짧은 시퀀스입니다. 메시지가 없으면 단백질을 생산할 수 없습니다. 따라서 유전자가 손상되지 않은 채 단백질은 만들어지지 않습니다. 이러한 유형의 HTT-저하 기술은 Roche가 올바른 복용량과 환자 모집단을 찾기 위해 한 걸음 물러난 그들의 약물 tominersen으로 탐구하고 있습니다. Wave Life Sciences는 또한 ASO를 사용하여 WVE-003, SELECT-HD에 대한 진행 중인 I/II상 시험과 함께 HTT의 확장 사본을 선택적으로 낮추고 있습니다.

임상 시험에서 테스트 중인 HTT를 낮추는 또 다른 방법은 "접합 조절기"를 사용하는 것입니다. 이들은 유전 메시지가 편집 되는 방식을 바꾸는 약물입니다. 이야기처럼 모든 유전자에는 시작, 중간, 끝이 있습니다. 끝은 세포의 분자에게 해당 유전자에 대한 코드 읽기를 중단하도록 지시하는 특정 서열입니다. 스플라이스 조절자는 메시지를 편집하여 끝 코드를 위로 이동시켜 해당 유전자의 서열을 혼동시키는 방식으로 작동합니다. 그래서 이야기는 시작과 중간, 끝이 아니라 시작과 끝일 뿐입니다. 세포는 이것이 말이 되지 않는다는 것을 인식하고 해당 단백질 생산을 중단합니다.

HDBuzz는 최근 VIBRANT-HD 연구에서 Novartis가 테스트한 접합 변조기 branaplam에 대해 썼습니다. [안전 문제로 인해 투여가 중단됨](https://en.hdbuzz.net/328). 또 다른 접합 변조기인 PTC-518은 PTC Therapeutics에서 테스트 중입니다. PTC-518은 브라나플람과 유사한 방식으로 작용하지만, 이들 약물을 직접 비교하면 실제로는 상당히 다르다는 것을 알 수 있습니다. 따라서 한 사람에게 나쁜 소식이 있다고 반드시 다른 사람에게도 나쁜 소식이 있다는 것을 의미하지는 않습니다. 우리는 여전히 PTC-518 평가판에 대한 소식을 간절히 기다리고 있습니다!

#AMT-130은 HTT를 낮추는 원샷 유전자 치료 접근법입니다.

HTT를 낮추는 세 번째 방법은 AMT-130과 함께 uniQure가 사용하는 기술인 유전자 치료를 통한 것입니다. 이 약물은 HTT 메시지를 파괴할 DNA 명령을 전달하기 위해 무해한 바이러스를 사용하여 작동합니다. HTT 유전자는 여전히 원래의 형태로 존재하지만, 이제 세포는 HTT 단백질의 생산을 막는 새로운 메시지를 담고 있습니다. 무해한 바이러스에 감염된 세포는 유전적 지시를 담고 있기 때문에 HTT를 낮추는 메시지를 스스로 만들 수 있다. 이것은 AMT-130이 단일 절차를 통해 치료법을 전달하고 HTT를 낮추도록 하는 지시를 계속 내릴 것이라는 단일 접근 방식임을 의미합니다. 이것은 흥미진진하고 긴장됩니다. 이는 한 번의 치료만 필요하다는 것을 의미하지만 모든 변화가 영구적일 가능성이 있음을 의미하기도 합니다.

AMT-130이 가장 필요한 곳, 즉 뇌를 직접 사용하려면 뇌 수술을 통해 전달됩니다. 뇌 수술은 항상 위험하기 때문에 이 실험은 최대한 조심스럽게 진행되었습니다. 첫 2번의 수술이 완료된 후 참가자들은 즉각적인 부정적인 영향이 없는지 확인했습니다. 모든 것이 잘되었을 때 나머지 연구 참가자에 대한 수술이 계속되었습니다.

시험 테스트 AMT-130, HD-Gene-TRX1은 약물의 안전성과 내약성을 테스트하고 HD 환자에게 적합한 용량을 찾기 위해 설계된 1/2상입니다. 이 연구의 주요 목표 중 하나는 HD를 가진 사람들에게 가장 효과적인 올바른 용량을 찾는 것이었으므로 저용량 그룹과 고용량 그룹의 2개 그룹이 테스트되었습니다. uniQure의 과학자들은 더 많은 양의 약물이 반드시 각 세포의 HTT를 더 낮추는 것은 아니지만 더 많은 약물이 더 많은 뇌 세포가 동일한 양만큼 HTT 수준을 낮추게 된다는 것을 의미한다고 믿습니다.

총 36명이 uniQure의 AMT-130 연구에 등록되었습니다. 10명은 모든 연구의 중요한 부분인 대조군 역할을 할 모방 수술을 받았고 26명은 치료 그룹이었습니다. 치료군의 26명 중 12명은 저용량 AMT-130으로 치료 받았고 14명은 고용량 그룹에 속했다. 현재까지 14명 중 12명이 수술을 받았다.

6월에 우리는 수술 후 12개월 후에 저용량 AMT-130으로 치료를 받은 사람들에 대한 uniQure의 업데이트를 받았습니다. [HDBuzz에 따르면] (https://en.hdbuzz.net/327). 그 그룹에서 수술과 약물은 보고된 주요 안전 문제 없이 잘 내약 되었습니다. uniQure는 HTT가 대조군보다 AMT-130을 처리한 그룹에서 더 낮은 것으로 나타났음을 나타내는 예비 데이터를 공유했습니다. 이것은 AMT-130이 HTT를 낮추고 우리가 원하는 일을 하고 있다는 것을 의미하기 때문에 흥미로운 소식이지만 이것은 단 4명의 참가자로 구성된 아주 작은 그룹에서 보고되었습니다.

#AMT-130 연구의 일부 참가자는 심각한 부작용을 겪었습니다.

8월 초 uniQure는 AMT-130 연구에서 고용량 그룹의 참가자에 대해 발표했습니다. 이 연구 부문의 3명의 참가자(14명 중)는 독립적인 안전성 검토 위원회에 의해 심각한 부작용이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 유럽에서 수술을 받은 2명은 부기를 보고했고 미국에서 치료를 받은 세 번째 사람은 수술 직후 심한 두통과 관련 증상을 보고했습니다. 이것은 매우 속상하고 실망스러운 소식이지만 중요한 것은 세 환자 모두가 완전히 또는 실질적으로 회복되어 현재 병원에서 퇴원했다는 것입니다.

#AMT-130의 다음은?

이 환자들이 어떤 형태의 면역 반응을 포함하여 이러한 부작용을 겪은 이유에 대한 많은 이론이 있습니다. 그러나 아직 명확하거나 결정적인 설명이 없으며 결론을 내리기 전에 추가 정보를 기다려야 합니다.

안전성 검토 위원회는 시험의 고용량 그룹에서 관찰된 효과가 약물 자체로 인한 것이라고 의심하지 않지만 이 연구 부문의 나머지 2명의 참가자에 대한 수술은 현재 중단되었습니다. 저용량군은 계획대로 진행되고 있으며 저용량군과 고용량군 모두에서 모든 시험 참가자는 시험 기간 동안 계속 추적할 것입니다. uniQure는 여전히 원래 계획된 일정에 따라 시험 데이터를 보고할 것으로 예상하며 2023년 초에 이 시험에 대한 회사의 추가 업데이트를 듣게 될 것입니다.

# HD를 치료하기 위한 접근 방식으로 HTT를 낮추는 것이 의미하는 바는 무엇입니까?

HD 커뮤니티는 현재 많은 HTT 강하 시도로부터 실망스러운 소식을 받았고 이것이 HD 환자를 계속 시도하고 치료하기 위한 좋은 전략이 아니라고 느끼기 쉽습니다. 모든 것이 아직 손실되지 않았으므로 몇 가지 사항을 염두에 두는 것이 중요합니다. 이 모든 시도는 매우 다른 문제를 겪었고 우리는 왜 그들이 우리가 희망한 대로 진행되지 않았는지에 대한 이론만 가지고 있습니다. 이 모든 것은 HTT 자체를 낮추는 것과 관련이 없을 수 있습니다. 이 모든 시험은 또한 이미 증상을 보이는 HD 환자를 치료하고 있으며 아마도 이러한 사람들은 이러한 약물의 잠재적인 부작용에 더 취약할 수 있습니다. 이러한 시험 중 어느 것도 HD 환자에서 HTT를 낮추는 것이 증상을 개선하거나 질병의 경과를 바꿀 것인지에 대한 확실한 답을 주지 못했다는 점에 주목하는 것이 중요합니다. uniQure 평가판이 계속됨에 따라 다음 데이터 릴리스에서 이 중요한 질문에 대한 정보를 얻을 수 있기를 바랍니다.